基於氮雜對亞甲基苯醌的1，6-共軛加成策略實現吲哚及咔唑的催化不對稱氮烷基化反應

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吲哚和咔唑的骨架廣泛存在於天然產物與活性藥物分子之中，其中氮烷基化的吲哚與咔唑更是具有獨特的生物活性，因此發展直接高效的不對稱催化吲哚及咔唑的氮烷基化反應一直以來受到廣泛的關注。然而，吲哚N-H鍵較弱的親核性導致目前該不對稱催化反應的研究相當受限，大多數分子間的反應局限於特殊的底物（如烯丙基化）、取代基或採用迂迴的策略增強N-H鍵的親核性。另一方面，對咔唑不對稱氮烷基化反應的系統研究十分少見。最近，香港科技大學的孫建偉教授課題組基於氮雜對亞甲基苯醌的1,6-共軛加成策略，實現了吲哚及咔唑的催化不對稱氮烷基化反應。

作者設想氮雜對亞甲基苯醌（aza-p-quinone methides，aza-p-QMs）具有極高的反應活性，將其作為烷基化試劑可能會彌補N-H鍵較低的化學反應性，並獲得較好的立體選擇性。

作者以乙醯基保護的對氨基苄醇作為aza-p-QMs的前體，在多種手性磷酸的作用下能與2,3-二甲基吲哚反應得到預期產物，但對映選擇性均為中等水平。接著他們對氮保護基進行系統調控，最終可得到產率和對映選擇性都極高的目標產物。

在最優反應條件下，作者對吲哚和咔唑的適用範圍進行了考察，無論是供電子還是吸電子取代基底物，均可得到較高的產率和對映選擇性。同時，反應也表現出良好的官能團兼容性，烯基、硅醚基、酯基、氰基等都不受反應影響。隨後作者還考察了aza-p-QMs底物範圍的適用性。

另外，作者還考察了吲哚3位未發生取代的反應情況。經過簡單的條件篩選，作者發現2位烷基、烯基及芳基取代的吲哚均可與aza-p-QMs反應，高產率地得到3位烷基化的產物，對映選擇性良好到優秀。

最後，通過相關的控制實驗，作者提出反應的可能過渡態，手性磷酸作為雙功能催化劑，布朗斯特酸位點活化底物原位生成aza-p-QMs的醯胺鍵，磷醯鍵則作為路易斯鹼位點活化吲哚或咔唑的N-H鍵。

這一成果近期發表在《德國應用化學》上，文章的第一作者是香港科技大學的博士後陳敏。

該論文作者為：Dr. Min Chen, Prof. Jianwei Sun

Catalytic Asymmetric N-Alkylation of Indoles and Carbazoles through 1,6-Conjugate Addition of Aza-para-quinone Methides

Angew. Chem. Int. Ed.,2017,56, 4583, DOI: 10.1002/anie.201701947

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孫建偉

http://www.x-mol.com/university/faculty/7073

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