腦深部電刺激的程式控制：基礎篇

腦深部電刺激（Deep brain stimulation, DBS）是一種治療神經精神疾病的技術，是通過立體定向手術在腦內特定結構（即靶點）植入電極，並由植入體內的神經刺激器經電極向靶點發放電脈衝，從而調控相應神經結構和網路的電活動及其功能，從而改善癥狀、緩解病痛。腦深部電刺激是由治療大腦疾病的核團毀損術發展而來，具有非破壞性、可逆可調節的優勢。與其他手術治療不同，完成DBS植入手術並不是治療的結束。只有在術後開啟電刺激才能治療疾病。那麼向靶點發放什麼樣的電脈衝才能有效？電脈衝又是如何進行調節？這些問題就屬於程式控制的範疇。

由於神經刺激器已經植入體內，所以我們需要一個體外的控制器去連接神經刺激器，進而控制刺激器發出的電脈衝。這個過程就是程式控制，而上面所說的控制器就稱為程式控制儀。目前常用的程式控制儀是通過近場通信的方式與神經刺激器交換數據的，需要將一個探頭貼近患者植入的神經刺激器處（一般在胸部皮下）。現在也有可以無線連接的神經刺激器，在一定距離內程式控制儀可以通過特定頻段的無線電信號進行遙控。

程式控制的參數

程式控制的過程就是我們調節電脈衝的過程，目前臨床上應用的DBS產品發出的電脈衝都是連續規律的方波。不同的電脈衝我們可以用以下三個參數來描述：（1）頻率，即單位時間1s內的脈衝個數，單位Hz；（2）脈寬，即每個脈衝的持續時間，單位μs；（3）幅值，一般用電壓表述，即每個脈衝的強度，單位V。理論上神經刺激器可以發放出各種不同頻率、脈寬和幅值的電脈衝來。但目前的經驗告訴我們，能產生的臨床效果的參數集中在50-200Hz，60-450μs和10V以下，這也是目前的神經刺激器產品所能設置的參數範圍。對於帕金森病而言，最常採用的參數是130Hz、60μs和2-3V的電壓。對於震顫癥狀，一般而言>100Hz的脈衝刺激才能有效，而低頻率的刺激甚至會加重震顫。

電極與觸點

電刺激治療發揮作用的前提是電極準確植入在靶點中。然而，這些靶點的體積其實很小。以丘腦底核（Subthalamic nucleus, STN）為例，大小類似於黃豆，而且最佳位置又在這個黃豆的背外側。準確植入靶點對於外科醫師來說一直是個挑戰，需要醫師對神經解剖、電生理精通並有細緻的手術操作。另一方面，DBS電極的設計也在彌補可能的誤差。目前應用的DBS電極都是4觸點設計（見下圖），也就是說在電極的末端（腦內端）有4個相互絕緣的圓柱形觸點，分別對應於電極硅膠內的4根鉑金屬絲，並最終一一連接到神經刺激器上。這樣的設計可以有效地避免因電極軸線上的位移而導致刺激無效。同時，這種設計也給我們的程式控制帶來了相應的要求。我們需要選擇最佳的一個（或多個）觸點進行刺激，而各觸點正負極性設置的不同也會影響到治療效果，所以觸點設置也可視為程式控制的一個「參數」。

程式控制電治療與藥物治療的類比

DBS是採用「電」這一物理現象來治療大腦疾病，這與大腦中神經元的動作電位等各種電活動密切相關。儘管程式控制看上去與藥物治療相去甚遠，但實際上還是有共通之處的。我們給患者開藥的時候，首先要選擇對症的藥物，然後需要考慮用藥的劑量和次數，以滿足血葯濃度的要求，另外還要考慮藥物的副作用，避免過量或者選擇更安全的藥物。例如治療帕金森病，我們的用藥目的是補充腦內的多巴胺，因此可以選擇左旋多巴治療，為了達到有效的大腦中血葯濃度，我們一般會讓患者至少每次吃50mg，而為了讓左旋多巴更多地變成多巴胺作用於黑質紋狀體通路，避免外周的副作用，我們會選擇左旋多巴與苄絲肼的複合製劑。也就是說，我們在採用或者調整藥物治療時，實際上是為了控制藥物在體內地分布，從而使靶器官中的血葯濃度達到安全有效的範圍，同時我們還希望藥物不要作用於身體其他部分。實現此目的就需要醫師了解藥物的藥效動力學和葯代動力學，以及建立在這兩者之上的藥品說明書等。

在程式控制電治療中，我們同樣是要控制電荷在大腦中的分布，使電脈衝作用於目標神經結構並顯效，同時避免影響到周圍其他結構。實現這樣目的的基礎就是我們要了解電學基礎、電生理原理和靶點周圍的神經解剖。醫師可以根據患者對刺激的反應想像出DBS各觸點相對於患者局部解剖結構的方位，同樣還可以想像出DBS產生的電場。將想像出的電場與局部解剖相結合可以迅速地得出有效的DBS程式控制參數。

程式控制的電學基礎

大腦中有獨特的神經元、膠質細胞以及細胞間液等等，但與所有「電器」一致，DBS硬體與大腦也遵循物理定律的限制。神經元或者軸突等神經結構能夠被DBS電刺激的決定因素是電荷密度，也就是單位時間單位面積上的電荷總量，換一個不甚準確但通俗的說法就是電流。大腦並非超導體，無論是神經元還是細胞液都有其電阻，而神經元胞膜也有電容的作用，因此神經刺激器經觸點發放的電荷會受到一定的阻礙作用。很多人把這種阻礙作用稱之為「電阻」，但這一稱謂並不準確。在物理學上，導體對直流電的阻礙作用叫做電阻，而對於大腦/DBS這種包含了電容、電感等元件的複雜電路，對脈衝式電荷流動的阻礙作用應該稱為「阻抗」。

阻抗的測量對於了解DBS/大腦環路的完整性非常必要，這需要依次測量不同觸點所對應環路的阻抗值。目前的程式控制儀均有測量阻抗值的功能，會依次測量每個觸點與神經刺激器金屬外殼間的阻抗值、以及不同觸點之間的阻抗值，共計測量10次。阻抗值的大小與個體差異、觸點的尺寸、觸點組合以及電脈衝參數均有關。觸點尺寸越大阻抗值越低；觸點與刺激器外殼間阻抗要小於觸點間的阻抗；而刺激電壓越大、頻率越高時，阻抗值也會減小。因此不同DBS產品在進行阻抗值測量了解其通路情況時，都是在事先給定的電刺激參數下進行，正常值參考範圍是500-3000歐姆（具體信息可諮詢生產廠家），這種阻抗值也稱為電極阻抗。另外，在患者接受持續的電刺激治療時，也可以進行阻抗的測定，稱為治療阻抗，其大小與實際採用的電刺激參數也有關。

在植入電極的早期（4周內），電極阻抗的大小會有一定範圍的變化。如果此時予以一定電壓的電刺激，由於阻抗值的變化可引起治療效果的不穩定。採用恆流刺激器可能會彌補這一不足，但這個時期腦組織會有水腫反應，也可能對治療效果產生影響。因此專家共識建議首次程式控制開機時間在植入電極後的2-4w。然而，也有醫生在術後第2天就根據影像學複查的結果開機刺激，患者也能有很好的耐受。

腦深部電極阻抗值的變化(相對於植入1年時)

任何電荷周圍都會形成電場。DBS的正極和負極之間也存在電場，我們可以用電力線來表示。不同的觸點設置會形成不同形狀的電場。例如，觸點為負極而刺激器外殼為正極的設置，由於兩者距離遠，負極觸點周圍會形成一個類似球型放散的電場。而兩個觸點分別設置為正極和負極時，兩者之間所形成的電場則是橢球形。觸點設為負極而刺激器為正極的模式稱為單極刺激，而同一根電極上的不同觸點分別設為正負極時稱為雙極刺激。

程式控制的電生理學原理

首先需要說明的是，DBS治療的具體機制目前尚不清楚。但這並不影響我們探討電刺激所引起的生理學效應，特別是電刺激對神經結構的直接作用。眾所周知，動作電位是神經元最基本的電活動，也是大腦傳遞信息的方式。靜息狀態下神經元跨膜電位是外正內負，當跨膜電位去極化（膜內外電位差變小時）至一定閾值，就會引起動作電位。在DBS治療中，只有設定為負極的觸點才是有效作用觸點。因為只有負極觸點釋放的負電子可以中和膜外的正電荷，導致去極化進而產生動作電位。

負極觸點釋放的電子並不是自由流動的，而是按照正負極間的電力線流動。如果神經元的胞膜與電力線平行時，跨膜電位並不會收到影響，神經元也不會被激活。當然，在實際情況中，神經元軸突的走行不會是平直的，甚至可能在多個節段與電力線相垂直而被激活，這種情況也增加了DBS治療機制研究的複雜性。另外，較粗的軸突和軸突末端會切割更多的電力線，所以更容易被激活。

神經解剖

DBS治療有效的前提是電極植入到「準確」的靶點中。對於不同的疾病或者癥狀，需要選擇特異的靶點。例如帕金森病的常用治療靶點是丘腦底核和蒼白球內側部，而震顫的常用靶點為丘腦腹中央核。外科醫生在植入電極時要參考磁共振、監測電生理、術中還可以行影像學複查、甚至動用外科手術機器人等等，然而目前手術的精度仍在1mm左右。鑒於DBS治療用電極的直徑為1.27mm左右，我認為1mm的手術誤差是可接受的。在臨床中我們也會遇到電極偏離預定核團的情況。DBS電極四觸點的設計可以在一定程度上彌補電極植入位置不佳的問題。

程式控制時我們需要清楚靶點及周圍結構的解剖，以及各結構受到電刺激時的反應，從而能夠在程式控制過程中判斷出各個觸點的大致位置來，進而選擇最佳的刺激觸點、觸點設置和參數組合。影像學的複查對於程式控制來說有很大的幫助，但「只採用影像學並不能判斷DBS電極是否在最優位置。只有將影像學與每個觸點顯效和出現副作用的閾值相結合才能最終確定最佳的電極位置」，佛羅里達大學神經內科醫生Okun教授如是說。

目前DBS治療大多採用的是持續電脈衝刺激模式，這使得程式控制既簡單又複雜。說程式控制簡單，是因為現在我們可以改變的參數還不算太多，可以不斷的嘗試各個觸點和各種參數讓患者體會，這一行為甚至不需要任何的醫學基礎。理論上給予足夠的時間，採用這種「試錯」的程式控制方法也能撞到最佳參數。但這種程式控制的不足在於需要醫患雙方極其耐心，醫生需要安撫好病人的情緒。即便如此，我們還是有因為「未能意識到這就是最佳參數」而錯過的可能。說程式控制複雜在於各種不確定性，包括患者癥狀的波動、我們對大腦以及DBS機制的未知等等。在此基礎上，對程式控制醫生而言，迅速找到最佳的刺激參數並且在自己腦中形成自洽性的解釋並不是一件容易的事情。

西安第四軍醫大學唐都醫院神經外科 李楠

——會修電腦的神外醫生

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！