叢洪良：左主幹病變的治療概況

叢洪良

天津市胸科醫院

醫學博士 教授/主任醫師，博士生導師，天津市心血管病研究所所長；天津市胸科醫院心臟科主任...

一、概述

與冠狀動脈旁路移植術（CABG）相比，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）由於再狹窄發生率高，在無保護性左主幹（ULMCA）的再血管化治療中一直處於劣勢地位。然而，藥物洗脫支架的問世，顯著降低了PCI的再狹窄發生率。目前，對於PCI和CABG的比較研究表明：兩者的終點事件如心肌梗死和心性死亡發生率相當，PCI術後具有高的重複再血管化治療的風險，而CABG患者具有較高的卒中風險。因此，對ULMCA患者如何選擇再血管化方式，心內、心外科醫生一直存在爭議。許多因素如病變部位、支架植入技術、適宜的抗血小板治療等都會影響ULMCA再血管化治療的長期預後。PCI再血管化治療具有較高的成功率，尤其是對於孤立的ULMCA或左主幹(單支病變)的近端或中段非複雜性病變。因此，隨著對PCI治療ULMCA臨床結果的不斷更新，PCI逐步成為醫患所接受的ULMCA再血管化治療的選擇。

早在2006年公布的ACC／AHA指南確認了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）左主幹的巨大潛力，但是對於那些適宜外科手術進行再血管化治療的無保護性左主幹（ULMCA）病變仍然維持了冠狀動脈旁路移植術（CABG）作為治療的金標準的觀點。近年來長期的臨床隨訪結果及遠期成功率的證據，充分保證了CABG在ULMCA病變治療中為Ｉ類推薦。CABG成為再血管化治療的首要選擇而非PCI，與CABG相比，PCI有較高的不良事件的發生率。其中的主要是術後再狹窄的高發，在裸支架時代其發生率超過３０％，進而導致心性死亡的高發風險，以及一系列的不良後果。但由於外科手術的風險過高、圍手術期併發症等也會導致某些患者不適合或不願意接受CABG治療。藥物洗脫支架（DES）大大提高了PCI的有效性和減少了術後再狹窄的發生。因此，在2009年ACC／AHA／SCAI（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions）PCI的指南中提出了，對於ULMCA病變患者如果解剖狀況顯示採用PCI治療手術併發症較低，且臨床狀況預示外科手術不良預後的風險較高，則應考慮ULMCA支架植入治療（Ⅱb類推薦）。這些確保了運用PCI技術治療ULMCA病變的實施和目前的結果。

二、藥物洗脫支架確保了左主幹的介入治療

現有的數據表明PCI治療ULMCA病變的遠期療效，均朝向其有利於藥物支架的一面。一項大規模研究入選患者涉及所有不同危險因素水平，且其中絕大多數患者病變為高危險性的遠端分叉病變，該研究對所有入選患者DES植入術後進行了平均為期2.5年的隨訪，發現再狹窄率僅為14.1％， 而10.4％的患者需要TLR。另外一項研究對ULMCA病變患者PCI術後進行長達5年的隨訪，所得結果與之相當，甚至更為有利，該研究指出絕大多數的再血管化治療發生在PCI術後9個月內，並補充性指出再狹窄率和TLR率的增長以PCI術後3年為界，此後趨於穩定，該結果也引起了廣泛關注。

值得注意的是，由於接受PCI治療的往往是那些不適於外科手術、治療前風險較高的患者，造成了最初對PCI本身在左主幹病變中的治療價值的低估。當前一些研究在最大程度地均衡了患者的危險因素後，展示出PCI（尤其隨著DES的問世）治療的較好效果,再次引發了關於ULMCA再血管化治療方案選擇的討論。儘管DES帶來了PCI治療領域的進一步成功，但這並不等同於PCI技術的進步已經超越了目前普遍接受的金標準——CABG。因此，關於PCI和CABG兩種方法的比較研究均聚焦於討論能否確保ULMCA再血管化治療從CABG向PCI的轉變。應該說目前大的心臟中心在左主幹介入治療方面均積累了相當的手術經驗，術中和術後的事件發生率均明顯減低。另外，IVUS和OCT等影像學的應用，更加減少了術中和術後的事件發生率，這也確保了ULMCA再血管化治療從CABG向PCI轉變的阻力減少和信心逐漸增加。

三、術前進行危險分層比較CABG 與 PCI

SYNTAX（Synergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery）研究對接受CABG或PES治療者的預後進行了比較。其中ULMCA病變亞組包含705名患者，通過1年的隨訪發現，多種終點事件發生率相當，即PCI和CABG組在MACE率（15.8％ vs. 13.7％;p=0.44）、心性死亡率（3.9％ vs. 2.4％;p=0.24）及心肌梗死（MI）率（4.3％ vs. 4.1％;p=0.97）方面沒有統計學差異，但PCI術後有更多的患者需要重複再血管化治療（11.8％ vs.6.5％ ;p=0.02）。

另一項MAIN研究（ULMCA狹窄的再血管化治療---經皮冠脈成形術與外科再血管化治療的比較）在更長時間隨訪的基礎上對SYNTAX研究中的許多結果進行了證實。該研究入選了接受BMS、DES或CABG治療的患者，各組分別為318、784、1138人，並進行了長達5年的隨訪。在隨訪終點（即術後5年）時，顯示PCI組和CABG組的長期預後，在死亡、MI或卒中方面沒有顯著差異，而PCI組再一次顯示出較高的重複再血管化治療率。

這些較大規模的研究均證實了一些小規模研究的結果，即在PCI和CABG術後的中長期隨訪中，發現無MACE生存情況相當，且PCI術後並沒有顯示出改善無MACE生存狀況的明顯趨勢。一項觀察性研究，分別比較了BMS和CABG術後10年、DES和CABG術後5年的預後，顯示出長期隨訪中同樣存在上述現象。兩組比較在MI、卒中或死亡方面均沒有顯著的差異；但PCI組（不管是BMS組，還是DES組）TLR較高（風險比例分別為10.34和6.22；p值均70％的嚴重病變，兩種再血管化治療方法無MACE生存情況相當。並且， 30天的短期隨訪顯示出PCI術後MACE率顯著低於CABG，術後住院治療持續時間明顯縮短。

儘管從無MACE生存情況來評價PCI和CABG治療ULMCA病變的療效相當，但不可忽視的是再狹窄的發生率，即眾多研究發現PCI組具有較高的再狹窄率。再狹窄可以導致MI和猝死，且患者需要進一步承受重複再血管化治療相關的併發症。雖然PCI組接受常規血管造影多於CABG組，將造成檢出偏倚（一項研究指出，PCI患者接受血管造影的比例為73.0％，而CABG患者為14.6％；p

從最新的國內外指南和臨床研究所得的結果看，對於有保護的左主幹病變PCI的介入治療相對安全，而對於無保護的左主幹CABG應該作為第一推薦。以往的研究顯示左主幹病變PCI術後再狹窄的發生為31.4％,30個月的死亡率6.4％，隨著這些年器械的改進和技術的成熟，左主幹病變適合PCI術的比例增加了。但對於嚴重鈣化的左主幹病變或病變高危的左主幹患者還是應該首選CABG。介入術前應該評估患者心功能、是否需要輔助裝置以及有無側枝保護來決定術式的選擇。左主幹病人術前最好進行危險分層，目前國內外均用國際公認的危險分層模型，來預測血運重建的死亡率和不良事件發生率。SYNTAX和 SYNTAX II評分分別對複雜的冠脈病變病人1年和遠期4年或以上的死亡率進行評價，SYNTAX II在SYNTAX評分11項因素的基礎上增加了有無左主幹病變的保護，並聯合應用了年齡、肌酐清除率、左心室功能、性別、有無COPD、周圍血管病6項臨床因素，因此在預測左主幹和三支病變再血管化的遠期死亡率方面，SYNTAX II比 SYNTAX評分更優。外科的EuroSCOREII評分用於預測CABG手術的死亡率，該評分通過18項臨床特點來評價院內死亡率，包括年齡、性別、腎功能狀況、外周動脈疾病、嚴重活動障礙、既往心臟手術史、COPD、活動性心內膜炎、術前狀態差、正在胰島素治療的糖尿病、NYHA新功能分級、CCS心絞痛分級、左心室功能、近期的心肌梗死、肺動脈高壓、緊急外科手術、是否單存CABG手術、胸主動脈手術。通過評價PCI和外科手的風險並進行對比，來決定最終的再血管化的策略。這樣可以辨別CABG和PCI的利弊，對於兩種手術方式風險均高的病人，可以充分的討論，讓患者有充分的知情權，以決定最終的選擇。通過治療前對其再血管化療效進行預測，可以對不同狀況的患者進行量體裁衣選擇適宜的再血管化治療方式。由於各個心臟中心的內外科手術的情況不同，還應具體情況具體分析。以我中心為例，我中心年PCI死亡率0.1-0.2％ (僅2016年我中心完成PCI 8千餘例)，近幾年我中心心外科CABG死亡率均小於1％（僅2016年CABG手術近2千例）。由於我中心心內外技術均衡，因此對於左主幹並三支病變的患者，必須要進行SYNTAXII和EuroSCOREII評分，在導管室根據CAG造影后的分值和病人一般情況即刻由心內外科主任共同制定手術策略，每天安排一名心外科主任負責導管室的急會診。

四、病變部位和支架植入

儘管對ULMCA病變治療而言，PCI較CABG可免除死亡、MI並降低卒中率，顯示出其安全性和有效性，但並非所有的ULMCA病變均如此。適宜的再血管化治療技術的選擇需要考慮到特定的患者因素和病變因素。這些因素包括ULMCA病變的具體位置、受損血管數量以及其他可能影響療效的合并症。

ULMCA近端（包括開口和中間段）病變，與遠端分叉病變相比風險較低。這些部位血管內徑較寬，易於操作，往往植入一個支架就能取得明顯的療效。有研究對非複雜性ULMCA近端病變DES植入後進行平均為期2.5年的隨訪發現，患者的再狹窄率

遠端分叉病變佔ULMCA病變的絕大多數，且本身即為不良預後的重要獨立性標誌[29]，因此應該予以特殊關注。有研究通過對1111例患者進行長達2年的隨訪發現，近端ULMCA病變PCI術後無MACE生存率顯著高於遠端分叉病變，發生率分別為80％和72％（p=0.03）。另一項研究得出相似的結果，即在術後隨訪中發現1年和2年的遠端分叉病變組顯示出較低的無MACE生存率。兩項研究均表明，遠端分叉病變患者MACE的增多將導致再狹窄和TLR率的升高。

在遠端分叉病變治療中，通過比較無MACE生存狀況，單支架療效明顯優於雙支架；同時指出單支架植入可能具有較低的MI和心性死亡率。值得注意的是，一項大規模的研究指出近端病變與遠端病變相比療效差異顯著之外，還發現對於分叉病變患者使用單支架治療而非雙支架，在長期無MACE生存方面實際上已接近於近端和中間段病變。

隨著有效DES不斷發展和新技術日趨完美，ULMCA PCI的可行性、安全性和有效性將會得到不斷的提高。新生代的依維莫司洗脫支架可顯著降低支架內血栓形成率（p=0.02），展示出相對於PES的優越性。近年來所有學者均推薦對於左主幹病變術前術後行IVUS影像學檢查，以及在單支架時如旋支開口受累及可行FFR檢查，所有這些勢必會對左主幹病變介入治療的遠期結果，有正向的影響。另外，支架不斷的更新換代及手術技術的改進使得靶血管再血管化治療的比例下降，都將會使PCI成為治療近端及遠端ULMCA病變的合理選擇。

五、介入術後藥物治療和隨訪

術後隨訪對於接受ULMCA PCI患者而言至關重要。如此重要的部位發生再狹窄或支架內血栓形成等臨床併發症，其臨床結局是十分嚴重的，有可能導致包括MI和死亡在內的後續結果。因此，術後必須採取雙聯（有的患者甚至三聯）抗血小板和抗栓治療，預防支架內血栓形成，並進行密切的臨床觀察以發現再狹窄。

目前國內外指南推薦左主幹PCI患者術後的持續藥物治療（Ⅰ類推薦）應該包括無限期的阿司匹林治療，以及還應同時服用最少12個月的替格瑞洛或氯吡格雷，如出血風險低、血栓風險高可繼續服用替格瑞洛或氯吡格雷直達18個月或更長。替格瑞洛或氯吡格雷的治療價值已在非ULMCA病變接受DES植入的PCI患者中得到證實。儘管DES植入後支架內血栓發生率很低，但是中斷替格瑞洛或氯吡格雷治療，尤其是在PCI術後前6-12個月內，將導致支架內血栓和死亡的發生。迄今為止，關於左主幹病變術後抗血小板治療的資料為數不多，但它們均未對抗血小板治療的絕對時限做出規定。一項旨在回答該問題的大規模研究結果顯示，如果在術後前6個月內終止替格瑞洛或氯吡格雷治療的患者支架內血栓形成風險顯著增加。一系列採用術後無限期服用阿司匹林和替格瑞洛或氯吡格雷6-12個月的研究都顯示出術後第1年支架內血栓較低的發生率（＜1％），且1年以後支架內血栓形成也少有增加。除了抗血小板藥物外，其他的指南用藥如他汀等藥物的應用也是隨訪中需要關注的。

由於左主幹病變PCI術後再狹窄心臟事件風險高，臨床上多推薦術前術後抗血小板藥物治療和最好在9個月時血管影像學複查。由於DES的臨床應用顯著降低了再狹窄的發生，常規血管造影複查顯示接受DES植入的患者只有5-6％的再狹窄（管腔狹窄＞50％定義為再狹窄），在近端非複雜性損傷DES植入後患者中再狹窄率＜1％。並且，沒有任何研究證實常規血管造影複查的價值，甚至一些研究指出血管造影複查會使一些實際上沒有臨床需要的患者接受再血管化治療。這些非必須的再血管化治療會使患者接受更多額外的手術風險，卻沒有任何臨床收益，還可能對患者預後產生不良影響。因此，從2009年ACC/AHA/SCAI指南後並未有指南再推薦PCI術後隨訪時進行常規血管造影複查。

根據筆者多年來對左主幹病變的介入治療體會來看，確定何種方式的治療應該依據患者的整體病情，如有無其他器官的損害或合并症，尤其是心肺及腎臟功能、左主幹病變的類型及難度、能否堅持術後長期抗血小板等治療、術者的經驗、有無良好的心外科支持等。我們不贊成介入醫生因所在醫院的心外科技術不強，而不加選擇的給複雜左主幹病變患者進行介入治療。介入手術前要有預判，一定要記住手術越簡單越好，能一個支架的盡量植入單支架。需要多枚支架時一定要考慮術後的事宜，是否留給病人再次搭橋的機會，病變允許的話盡量將搭橋時血管吻合的部位留出；病人是否能長期遵循醫生的醫囑，對於沒有進行抗血小板藥物抵抗檢驗的患者，如病變複雜可以在術後早期進行三重抗血小板治療及應用胃粘膜保護劑。客觀的說，主幹及分叉病變對於有一定經驗的介入醫生來講手術的難度不大，但由於其部位的致命性，使得醫生望而卻步。手術時一定將支架充分的貼壁並最終完成球囊對吻，對於沒有IVUS的醫院，在膨起主幹支架時一定要進行造影，看造影劑是否從膨起球囊外周滲入遠端，來觀察主幹支架是否貼壁良好。另外，一定要用後擴球囊將支架貼壁好，對於支架貼壁不良的用大一號的後擴球囊高壓擴張貼壁，對於支架膨脹不良的用等支架大小的球囊高壓貼壁，有研究顯示最好的高壓擴張平均在18-20個大氣壓，當然具體數值應根據病變而定。最後應用血管直徑等大小的後扣球囊進行對吻擴張。

六、小結

大量的證據支持PCI治療ULMCA病變，並進行不斷的探索，PCI的適應症目前正在逐步達到共識。但是，其適應症更應該根據患者的病變性質進行分層。目前的證據展現了PCI植入 DES卓越的安全性，在長期無MACE生存方面與CABG預後相當，對於低風險患者更是如此。但ULMCA病變術後再狹窄，尤其是遠端分叉病變術後再狹窄，仍然是阻礙PCI治療上升為Ⅰ類推薦的主要因素。儘管PCI術後再狹窄問題不可小覷，但是從臨床終點事件MACE、MI和死亡來看PCI至少不遜於CABG的事實也不應被忽視。尚需進一步對PCI治療作為首選（而非CABG）的臨床情況進行研究，來決定諸如在什麼時機對哪些人採用PCI治療的問題。儘管並不建議所有ULMCA病變患者由CABG向PCI的治療模式完全轉變，但是對於ULMCA病變患者，PCI作為一個行之有效且侵入性較小的治療選擇應該予以認可和推廣。

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