Cell新發現：意料不到的保護「裸露」基因組的RNA

本文轉載自「生物通」

2015年，來自冷泉港實驗室的Andrea Schorn和Rob Martienssen等人發現了Piwi系統的一個重要奧秘：它們能利用一種蛋白質將細胞的基因沉默機器引導到了基因組中的正確位點，使得它能夠讓轉座子失活，且不會干擾生物體自身的基因。從中他們指出，胚胎基因組之所以不會受到攻擊是因為小分子RNAs。

我們的基因組其實恆容易受到攻擊，比如來自古細菌的被稱為轉座子（transposon）和逆轉錄轉座子（retrotransposon）的寄生性序列元件，在長期的進化過程中整合到人基因組上的，這造成了我們的基因可能會受到轉座子或者逆轉錄轉座子的影響， 但是基因組也進化出了一套防禦系統，比如小鼠細胞通常通過組蛋白甲基化來阻止這些流氓遺傳元件被轉錄。

然而植入前胚胎中的基因組是特例，它們的甲基基團會暫止脫離細胞DNA，那麼這個時候，基因組如何包含自己呢？

冷泉港實驗室的研究人員在此前的研究基礎上，發現了保護「裸露」基因組的「功臣」——tRNA。

在最新這項研究中，研究人員為了解開這一系統的奧秘，針對以往的技術進行了一些改動，發現在植入前胚胎中，另一種小分子RNA在它的表觀遺傳重編程期間發揮著一種類似的基因組保護作用。這些新鑒定出的保護者具有兩種類型：長18nt的RNA片段和長22nt的RNA片段。Schorn發現這些RNA片段與逆轉錄轉座子中的序列完全互補，而且為了激活這種寄生性序列元件，這種互補性序列必須參與進來。

「許多小分子RNA測序研究忽略了短於19個核苷酸的RNA片段，丟棄基因組多個位點的序列，因此沒有看到這些活性轉座子...」，作者表示。

這篇文章構建了RNA文庫，仔細分析了小鼠胚胎幹細胞的基因組，發現很多自由漂浮的長18-22nt的RNA片段，進一步實驗分析揭示出18nt的核苷酸片段的序列與tRNA中的序列完全匹配，tRNA普遍存在，並且參與蛋白合成，研究指出18nt的核苷酸片段佔據了長末端重複序列逆轉錄轉座子的引物結合位點，阻斷全長tRNA分子在此處結合，啟動複製。而22nt的核苷酸片段則能通過轉錄後沉默反轉錄所需的蛋白。

Martienssen表示，「這是一個非常古老的機制，細胞不僅能抑制反轉錄轉座子，而且也進化出防範病毒的本領」。

越來越多的研究發現了tRNA的新作用，去年芝加哥大學的一組研究人員證實一種稱為 ALKBH1 酶可以從tRNA中帶走分子修飾，導致細胞蛋白翻譯受到明顯的影響。

人體內有上萬億個細胞，它們共同作用，完成了日常生活需要的各種功能。但細胞是如何「知曉」它們在機體內扮演的角色的呢，比如說肝臟細胞為何會與白細胞有差別？為何細胞能根據它們鄰居的信號而改變自己的行為？早期單個細胞又是如何發育從複雜人體的呢？

上個世紀80年代，科學家也逐漸發現DNA序列中添加或者刪去幾個小分子會影響基因表達，近期同樣來自芝加哥大學的何川教授證明了mRNA中也會出現這種相似的作用。而最新研究則指出ALKBH1 酶能去除tRNA上的修飾小分子，而且這種改變會顯著影響蛋白翻譯。

此前科學家們已經知道tRNAs會攜帶一些小分子，如甲基基團，但這項重大的研究突破（這些修飾可以被去除）指出tRNA在蛋白翻譯過程中能扮演調控的作用！ALKBH1 可以去除許多tRNAs上的特殊甲基化基團，而這些tRNA並不會被細胞降解處理掉。

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