盤點歐洲藥品管理局推出3大葯審政策，促進新葯研發

本文轉載自「醫藥經濟報」。

2016年，歐洲藥品管理局（EMA）繼續推行了其在2013年發起的基本組織機構改革，以更好地支持EMA保護公共健康的使命，強化歐洲藥品監管體系的協調性。

新架構使EMA對藥品生命周期的監管更為緊密：有專職負責支持醫藥研發企業的部門，專職負責藥品科學審評和程序管理的部門，還有負責監管藥品的部門（包括藥物警戒和檢查）。

業務方面，EMA優化了人用藥品審評流程的模式，其基礎是努力精簡內部流程，將重點放在增加價值的活動上。在新的審評模式下，審評流程負責人和流程助理負責特定藥品申請，實行類似美國的項目管理模式。該模式有望改善對特定藥品監管活動的協調，特別是同一產品並行處理審評、檢查等多個監管程序時更有效率。

EMA還通過組織定期的平台會議和網路研討會，增加與行業利益相關方的互動。同時進行了一項調查，以獲得有關其各種上市後批准程序的反饋意見，並綜合反饋意見進行了審評流程方面的改進，主要目的是簡化流程並推出新的監管指南，以支持申請人對藥品全生命周期的管理。EMA 2016年的工作核心主要包括：藥品審評；為創新藥物研發提供支持；監測藥品在真實世界中的風險獲益等。

2016：藥品審評成績斐然

去年， EMA共批准81個人用藥品上市，其中27個為新活性物質，數量上低於2015年的39個和2014年的40個。批准的產品中，包括小分子藥物、抗體、血液製品、細胞產品及疫苗等。EMA批准的產品大部分都是FDA 2016年或2015年批准的品種，並且歐盟批准了2個前沿性的細胞治療產品，FDA尚未批准上市。

GS公司的strimvelis是歐盟批准的第2個基因治療產品，用於治療腺苷脫氨酶（ADA）缺陷所造成的嚴重免疫缺陷疾病。EMA批准的另1個細胞治療產品是MolMed公司進行基因改造後的外源T細胞zalmoxis，用於造血幹細胞移植後免疫系統的重建。

EMA率先批准了禮來的JAK抑制劑baricitinib，用於治療中重度類風濕性關節炎。2017年4月，美國FDA認為該葯需提供補充臨床證據，尚未批准該葯上市。2個在2016年被FDA拒絕批准的新葯，在EMA獲批（分別是Amicus公司的治療法布里病的藥物migalastat，以及安進公司的用於治療慢性腎炎所致的繼發性高甲狀旁腺機能亢進etelcalcetide）。

所有獲得EMA批准的藥品中，有近50%均在研發階段通過溝通獲得EMA的科學建議（Scientific advice）。科學建議是EMA藥品審評的關鍵工具，幫助申請人收集高質量的風險-效益數據和提高藥品研發成功率，以支持藥品的上市許可申請。

與美國FDA類似，EMA正加快批准那些尚未滿足臨床治療需求的新葯上市。2016年，超過1/3的藥品使用多於至少一種優先審評工具批准，例如平行EMA/HTA建議、有條件批准等。

統計發現，2016年，7個新葯通過加速審評通道上市（該加速審評時限為150天，而標準審評時限是210天）。8個新葯通過「有條件批准（conditional marketing authorisation）」通道上市，即批準時依據的臨床資料尚不完整，上市後的藥品應繼續獲取完整臨床數據。

歐盟的孤兒葯認定申請數量也在不斷增加。

其中，EMA的孤兒葯認定申請在2016年達到峰值329件，2015年僅有258件（如圖1所示）。EMA還與美、日監管合作夥伴就孤兒葯監管開展合作，去年提交到EMA的孤兒葯認定申請中，有將近1/3平行提交到另一監管機構。

EMA對集中審批藥品的標準審評時限為210天。相比之下，美國的標準審評為10個月，優先審評為6個月。EMA評估期間，可能會發現申請的問題，需要企業進一步的信息或澄清，此時需要停止審評時鐘，以便企業有時間回復。然後將EMA的CHMP的意見轉交歐盟委員會（EC），由歐盟委員會收到CHMP意見後的67天內決定是否授予上市許可。

梳理髮現，2016年初始上市許可的實際審評時限與最近幾年相比仍保持穩定。通過EMA集中程序藥品審評的平均天數為：CHMP評審為199天，EMA觀察期11天，企業時鐘停止156天，最終EC決策過程52天。

出於安全原因撤銷上市的通知數量也略有下降，從2014年的132項到2015年的160項，下降到2016年的118項。

圖1 歐盟2012-2016年孤兒葯認定過程

研發支持：患者期待或急需藥品

筆者留意到，EMA在2016年推出了一系列促進藥物研發的舉措，與下屬科學委員會和各工作小組在藥物早期研發和試驗階段給予申請人建議，以提高患者急需藥品的可及性。

1、成功設置「優先藥物」通道

2016年3月，EMA發布《申請人尋求進入PRIME計劃指南》設置「優先藥物（PRIority Medicines，PRIME）」通道，主要是促進醫療需求尚未滿足的疾病，治療細菌耐葯、重大疫情（如埃博拉）等藥物的研發。PRIME並沒有引進新的法規條款，而是建立在EU已有的法規框架上。其目的是協調EU中現有的法規工具和註冊程序，以促進未被滿足臨床需求的藥物開發。其主要依託的是兩項法規Reg. （EC）726/2004和Reg.（EC）507/2006。

在藥物開發初期，審批人員就與進入通道的申請人及時頻繁的溝通。EMA稱，通過在研發各階段提供反饋，幫助申請人擬定恰當的臨床試驗方案，招募合適的受試者，最終提高臨床試驗成功率。

進入PRIME通道，申請人提交一份申請說明藥物符合尚未滿足的醫療需求的條件，包括能夠為患者帶來重大治療優勢的證據說明，該藥品申請被授予PRIME資格後，EMA將會委派一位來自EMA人用藥品委員會（CHMP）的專員，與申請人溝通提交上市申請前的一切技術問題。如果藥物同時被認定為先進療法（Advanced Therapies）治療藥物，EMA則會委派來自先進治療藥物委員會（CAT）的成員參與溝通。EMA還會組織CHMP/CAT專員、EMA多學科專家小組及相關方召開啟動會議，為藥物的總體研發方案和註冊策略提供指導，並在提交上市申請時與申請人確認獲得加速審評的可能性。

2016年，EMA共計收到84件PRIME申請，一半來自中小型企業。15個藥品申請最終獲得PRIME認定，包括6個腫瘤治療葯（共17個藥品申請）。10個藥品被同時授予先進療法治療藥品資格。PRIME申請大多數為癌症治療藥物，包括基於遺傳修飾的T細胞（CAR T細胞）的創新型免疫治療藥物。從申請數據量看，PRIME政策備受業界關注。由於PRIME計劃旨在用於最急需的藥物，迄今為止，只有相對較少的藥品被該計劃接受。

此外，先進療法藥品是EMA的另一亮點。2016年，有兩個先進療法藥品獲批，分別為GSK的基因治療葯Strimvelis，用於治療重度聯合免疫缺陷症；義大利Molmed公司的Zalmoxis，用於接受單倍體造血幹細胞移植患者的轉基因T細胞的細胞治療。

從項目設計初衷看，PRIME目標定位於最早期階段的研發工作。目前進入PRIME的第一批候選藥品中只有32%處於Ⅲ期臨床。

EMA對科研機構及中小規模企業提供額外的幫助，相比大型製藥公司，前者往往缺乏藥物研發經驗。對於已獲得部分積極的臨床前數據的科研機構及中小企業，EMA會設定更早進入PRIME的時間節點。截至2016年12月，EMA只批准了一家中小企業Albireo公司的迴腸膽汁酸轉運體抑制劑A4250進入PRIME，用於治療進行性家族性肝內膽汁淤積症。截至2017年5月25日，EMA已批准23個藥品進入PRIME。

EMA之所以將關注重點集中於先進療法藥品，是因為這些藥物通常為罕見病用藥，在臨床試驗中會面臨獨特的挑戰。繁冗的CMC要求往往會拖延甚至摧毀某些有潛力的候選藥物的申請進程。更複雜的是，先進療法藥品不得不面臨不同監管機構的審查，各自有獨特的監管要求。通過早期介入和提供支持，監管機構將會深入了解這類公司所面臨的問題，從而有可能幫助其克服困難，推進研發進程。這也是PRIME項目的吸引力之一。

2、與利益相關方共探「適應性路徑」

適應性路徑（adaptive pathways），是指一種有前景的藥物以漸進的方式批准用於患者的結構化方法。該藥物可能最初被批准用於可能受益最大的小部分患者群體，隨著時間的推移收集其他使用證據。適應性路徑是與醫學和數據生成相關的監管科學概念，是EMA努力促進患者及時獲得新葯的重要舉措，可以讓有需求的患者較早獲得治療藥物。

適應性路徑依據的是公認不確定性條件下的漸進式學習路徑，其中涉及數據採集和監管評估的迭代階段。其基本原則具體有3點：

第一，迭代開發，即意味著：從有限的患者人群開始，逐步審評，然後擴大到更廣泛的患者人群；根據評估可用於預測重要臨床結果的早期數據（替代終點）進行有條件批准後，確認產品的利益-風險平衡；第二，通過真實世界的藥品使用來收集補充臨床試驗數據和證據；第三，患者和衛生技術評估機構早期參與討論藥品的開發。

適應性路徑主要適用於醫療需求較高的區域，這些區域難以通過傳統路線收集數據，大型臨床試驗又會無必要地使不太可能受益的患者暴露於該藥物。

適應性路徑建立在現有歐盟法律框架內已經實施的監管流程基礎之上。包括科學諮詢、同情使用、有條件的批准、患者登記和其他藥物警戒工具，允許收集真實世界數據和制定每種藥物的風險管理計劃。適應性路徑不會改變風險-效益的評估標準，也不改變獲得上市許可的效益-風險平衡的要求。

EMA於2014年3月-2016年8月間開展了試點項目，以探索適應性路徑概念與正在開發的藥物的實際影響。試點項目為利益相關方（包括患者和衛生技術評估機構）之間的非正式對話提供了框架。

試點期間，EMA收到62份申請，並選擇性召開了18項面對面會議申請。試點結束時，6名申請人已收到EMA和HTA機構的平行建議。2016年12月，EMA還與歐盟委員會共同舉辦了試點項目的經驗研討會。

適應性路徑涉及從研發早期開始，與利益相關方合作，積極主動規劃獲取證據的最佳方式。同時，它能夠確定生成證據最合適的工具，這意味著將更多地利用觀察（真實世界）數據支持隨機對照試驗，尤其是在隨機對照試驗不夠充足的情況下。上述研討會解決了適應性路徑試點發現的重要問題，包括如何更好地滿足患者的需求，如何生成合適的數據輔助藥物審評，以及如何確保歐盟藥品審評的高標準。EMA充分考慮了利益相關方的不同觀點，並將試點的經驗與利益相關方的反饋整合到現有的科學建議機制中，以彙集衛生技術評估機構（HTA）、患者以及醫務人員三方意見。有興趣遵循適應性路徑的醫藥開發商，可向EMA提交建議書，EMA將定期更新獲取的經驗，並繼續通過各種論壇與利益相關方交流。

3、先進療法研討會

2016年5月，EMA組織了一次多方利益相關方專家會議，探討促進歐洲先進療法藥物（advanced therapy medicinal products，ATMPs）的開發和擴大患者對新療法可及性的可能方式。

ATMPs包括基因治療、組織工程藥物（tissue engineered products）和體細胞治療，這些藥品可能會改變大多數病症的治療，尤其是在有證據顯示傳統治療方法無法有效治療的疾病領域。然而，自2008年歐盟關於ATMPs的法規指令Regulation （EC） No 1394/2007、Directive 2001/83/EC生效以來，只有8個ATMPs通過審批。同時，ATMPs的臨床試驗代表迅速增長的新興領域，須通過一致且合適的監管環境以支持更好的創新。

本次研討重點關註：促進研究與開發；優化ATMPs的監管流程；從醫院臨床豁免轉移到上市許可；改善資金、投資以及患者可及性。研討後，EMA、科學委員會以及歐盟委員會和多個成員國監管部門一起制定了行動計劃，該計劃將於2017年內發布。（本文作者來自瀋陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心）

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