研究人員發現常見心力衰竭藥物新機制的潛在功效

β受體阻斷劑在心力衰竭的治療領域扮演著非常重要的角色，它可以預防兒茶酚胺類物質對心臟的轟擊，例如腎上腺素和去甲腎上腺素對心臟的過度激發和壓迫。但不是所有的病人都對β受體阻斷劑藥物有回應，具體原因不明。目前，天普大學路易斯卡茲醫學院（LKSOM）的研究人員在一項新的工作中發現，β- 腎上腺素能受體 3（β3AR）- 一個新的β阻斷劑靶標 - 它的機能紊亂會導致心肌保護磷脂的相應降低。

鞘氨醇 1 - 磷酸（S1P），作為心肌保護分子阻止了心臟細胞在心臟病發作和心力衰竭等事件後死亡。「心力衰竭事件中，S1P 的水平越高，恢復結果也越好。」 Walter J. Koch 博士解釋到。Walter J. Koch 博士是心血管醫學主席，路易斯卡茲醫學院藥理學教授兼主任, 轉化醫學中心主任，同時也是此次最新研究的主要研究者。

據 Koch 博士講，β阻斷劑藥物通過減弱過度活躍的β- 腎上腺素能受體信號來提高 S1P 水平，大部分此類藥物都能選擇性的作用於β1ARs。「但是，這類藥物也能對β3AR 產生相似的作用，使β3AR 激活。我們的新研究發現，當β3AR 功能紊亂後，S1P 的保護作用就喪失了。」 Koch 博士說到。

新的研究成果發表在 7 月 3 日《美國心臟病學會學報》在線刊物上。

「我們的團隊花了超過十年的時間研究β受體阻斷劑的機制，我們知道一種被稱為 GRK2 的激酶，它是β- 腎上腺素能受體活性的下游，負責下游調節（降低產生）S1P1 受體 1（S1PR1），S1PR1 在心臟保護信號中起作用。我們也在大鼠中證明了通過基因療法恢復 S1PR1，能夠糾正心力衰竭。」Alessandro Cannavo 博士解釋到，天普大學路易斯卡茲醫學院轉化醫學中心和藥理學院的研究員，也是本次研究報告的主要作者。

在他們的這項新研究中，Koch 博士及其同事深入研究了心力衰竭中驅動 S1PR1 下調的機制，以及美托洛爾（一種常用的β受體阻斷劑藥物）對 S1P 的作用。暴露於異丙腎上腺素的細胞試驗（模擬心力衰竭條件）顯示美托洛爾治療阻止了 S1PR1 下調。顯微研究揭示了異丙腎上腺素觸發了 S1PR1 內在化，受體活性從細胞表面退回到細胞內部，而美托洛爾產生相反的作用。

研究人員進一步在小鼠試驗中證明了用美托洛爾或 S1P 治療有效的停止了心臟病發作後的心力衰竭進程。為了證明這些效果是否與β3AR 相關，Koch 博士團隊採用β3AR 敲除小鼠進行了一系列的相關試驗。儘管應用了美托洛爾，β3AR 敲除的小鼠 S1P 水平依然低下。此外，由於β3AR 缺失，美托洛爾無法改善心臟病發作後的心臟損傷，然而，在β3AR 正常表達的小鼠身上，美托洛爾可以提高心臟病發後的心臟功能。

分析了服用β1AR 阻斷劑心力衰竭患者樣本也證實了臨床發現的這種關聯。相比較未接受β1AR 阻斷劑治療的患者，治療後患者的 S1P 水平顯著提高。

Cannavo 博士認為：「在精密的醫學概念中，我們的研究表明，改變β3AR 或 S1P 信號可能是臨床觀察到的患者之間對β阻斷劑不同反應的原因。」

Koch 博士補充說：「機制上，我們已經確認了β1AR 阻斷劑延緩心力衰竭進程新方法，在新方法中β3AR 必須是活性，這樣美托洛爾才能發揮作用。」

研究團隊計劃下一步開發β3AR 缺失狀態下β阻斷劑的功效。

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