Nature genetics最新研究表明：男性比女性易患癌

根據美國2008-2012年統計數據表明,男性比女性罹患癌症的風險大於20%,甚至在某些癌症中男性患癌的概率是女性的2倍比如膀胱癌(圖1),這是令人感到震驚的。最近來自博德研究所針對這樣令人費解的情況進行了研究,發現女性中能夠逃避X染色體失活的六個腫瘤抑制基因(ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A和MAGEC3)的雙等位表達能夠解釋一部分為什麼男性比女性更容易患癌症。

Fig 1. 癌症類型的年發病率隨著時間的推移。男性（藍色），女性（綠色），或所有病人（黑色）

之前有研究表明,在癌症樣本中X染色體上位於非PAR區域的基因的突變頻率在男性中明顯高於女性。比如, KDM6A這個基因位於X染色體的Xp11.2，負責編碼組蛋白賴氨酸甲基化酶UTX,發現它在男性中功能缺失突變更加明顯。作者推論逃避了X染色體失活的腫瘤抑制基因能夠解釋男性癌症高發的原因,並提出了相應模型(圖2)。因為在男性中只需要一個缺失突變就可以導致基因失活而在女性中需要兩個。

Fig 2.逃避X染色體失活的腫瘤抑制基因導致癌症發生偏差模型

根據TCGA的數據,這六個基因在癌症中男性比女性突變頻率明顯偏高(表1-圖3)。

Fig 3. 男性腫瘤中更高頻率體細胞功能缺失突變的基因.

同時,結合TCGA表達譜數據分析顯示,這幾個逃避X染色體失活的腫瘤抑制基因在女性中的表達量高於男性癌症患者且是顯著的(圖4)。

Fig 4. DDX3X,KDM5C,KDM6A在頭頸部鱗狀細胞癌,腎透明細胞癌中男性與女性RNA-seq表達差異

X染色體失活的逃避能夠導致女性X染色體上的腫瘤抑制基因的兩個拷貝的表達，然後男性只有一個拷貝。逃避X染色體失活的腫瘤抑制基因假說就是這些基因的偏等位表達能夠增強女性對癌症的預防，因此導致一些腫瘤在男性患者中是高發。

參考文獻:

Dunford, A., Weinstock, D. M., Savova, V., Schumacher, S. E., Cleary, J. P., Yoda, A., … Lane, A. A. (2017). Tumor suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nature Genetics, 49(1), 10–16.

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