科研新發現：線粒體疾病最新研究進展！

線粒體是細胞中的「動力工廠」，細胞生命活動所需能量的80%都是由線粒體提供的。線粒體形態對於細胞維持正常生理代謝和機體發育起著重要的作用，如果線粒體結構和功能發生了異常，就會導致疾病的發生。近年來，線粒體研究已經成為生命科學及醫學領域的研究熱點，線粒體的基因突變、呼吸鏈缺陷、線粒體膜的改變等因素均會影響整個細胞的正常功能，從而導致病變，包括退行性疾病、代謝性疾病、遺傳性疾病、腫瘤等。

線粒體是細胞主要的能量來演。線粒體的融合與分裂維持著線粒體正常的形態、分布和功能。線粒體融合與分裂的失衡通常與人類各種疾病，包括腫瘤的發生髮展過程有著密切關係。線粒體發生的變化是否與癌症擴散之間是否存在真正聯繫，一直存在爭議。

在一項發表在國際學術期刊Cell Discovery上的最新研究中，來自賓夕法尼亞大學的研究人員發現線粒體藉助一個新機制影響細胞核內與腫瘤進展相關的基因表達。參與該機制的一種蛋白能夠響應線粒體氧化或代謝應激，進而影響表觀遺傳過程。

該研究利用化合物阻斷這種相互作用，就可以降低癌基因的表達。研究人員在降低了線粒體數目的細胞內改變hnRNPA2活性，進一步研究該蛋白在線粒體-細胞核交流過程中發揮的作用。他們發現hnRNPA2能夠激活細胞核內應激相關基因的啟動子。進一步研究揭示hnRNPA2能夠通過在組蛋白上添加乙醯輔酶A 基團（乙醯化）開啟基因的表達。組蛋白的乙醯化修飾能夠幫助解開緊密包裝的染色質，讓轉錄過程進行得更加容易。

另外，有些科學家認為「線粒體融合抑制腫瘤，而對相關突變如何 」聯手 」影響線粒體分裂-融合動態平衡進而誘發腫瘤的分子機制還知之甚少。然而，在2017年4月27日，國際頂級學術期刊PLOS GENEtics發表了復旦大學生命科學學院王陳繼青年副研究員的一篇研究論文，這項研究首次闡明前列腺癌中的一種常見基因突變如何通過影響線粒體的融合-分裂平衡進而促進腫瘤的部分分子機制。

此項研究證明SPOP通過一種非降解型的泛素化修飾INF2，促進INF2從內質網轉運到胞漿的SPOP小體，從而抑制INF2依賴的線粒體分裂。前列腺癌細胞中SPOP的失活突變導致其與INF2的相互作用消失，使的更多INF2定位在內質網上，促進了線粒體的分裂，加速癌細胞的遷移和侵襲。

腫瘤細胞分裂非常迅速，如果能夠通過抑制或減緩線粒體的 DNA 修復機制，來有選擇性地損傷腫瘤細胞中的線粒體，這將是一種很有希望的創新療法。來自英國謝菲爾德大學研究人員發現酪氨醯 -DNA 磷酸二酯1 在修複線粒體 DNA 損傷過程中起到重要作用，這項發表在Science Advances雜誌。

圖：修複線粒體 DNA 損傷過程中起到重要作用的TDP1

研究人員敲除了細胞中的TDP1來研究它在線粒體中的作用。他們發現，丟失TDP1功能的 DT40 細胞系中自由基的水平是正常 DT40 的八倍。而且當這些細胞接受過氧化氫 (H2O2) 刺激時，細胞中 DNA 單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的數目是正常細胞的兩倍。這意味著 TDP1 對控制線粒體中因自由基造成的 DNA 損傷起著重要的作用。

線粒體遺傳病研究領域取得重大研究進展

線粒體對外界環境因素的變化很敏感，環境因素的影響可直接造成線粒體功能的異常。線粒體基因突變可以導致線粒體功能異常，出現ATP合成下降、無氧代謝增加、氧自由基產生過多和細胞凋亡，導致神經系統、骨骼肌和心肌等器官的損害。

2017年1月，科學家們發現線粒體中發現遺傳疾病根源，引起一系列相關疾病的基因變異背後的機制。研究人員表示，常見缺失並不會發生在細胞核內的基因，根據他們的最新研究，這種情況會發生在線粒體DNA上。相對來說，線粒體基因得到的關注較少，自20世紀80年代首次發現常見缺失，之後在線粒體DNA上發現了200多個與疾病有關的缺失。該研究的另外一項關鍵發現解決了關於線粒體DNA如何複製的基本生物學問題。此研究在線發表在國際學術期刊Molecular Cell上。

近年來，線粒體移植對患者卵母細胞或受精卵，即「三親試管嬰兒」技術，為患者帶來了新的希望。山東大學生殖醫學研究中心陳子江教授課題組線粒體移植技術研究成果發表在國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊Cell Research雜誌，人類受精卵中實施第二極體移植，可有效阻斷線粒體疾病的遺傳，為「三親試管嬰兒」的臨床實施奠定了技術基礎，標誌著山東大學在該領域取得突破性進展。

利用CRISPR/Cas9鑒定出線粒體疾病背後的遺傳秘密。來自澳大利亞莫納什大學莫納什生物醫學發現研究所等機構的研究人員鑒定出兩個新的基因與線粒體疾病的一種主要病因相關聯，為更好地對線粒體疾病進行遺傳診斷鋪平道路，而且也可能有助於鑒定出用於治療的潛在治療靶標。

研究人員不僅鑒定出兩個新的基因ATP5SL和DMAC1與線粒體疾病的一種主要病因相關聯，而且也發現30種蛋白組分在驅動線粒體運轉的呼吸鏈酶複合體I 中發揮著重要作用。相關研究結果發表在Nature期刊上，論文標題為「Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I」。

線粒體在神經退行性疾病中的作用

近日刊登在Nature Medicine雜誌上的一項研究報告中，研究人員發現，阻斷線粒體中特殊蛋白的聚集或可有效治療多種神經變性疾病。

通過物理性地移除受影響的線粒體，研究人員就可以在亞細胞結構下揭示TDP-43蛋白所處的精確位置了，同時他們能夠對易於發生錯位的蛋白質的特性進行描述。研究人員發現，線粒體內膜面對的基質或許是線粒體的TDP-43蛋白的主要位點，而且線粒體或許也是多種神經變性疾病患者機體死亡神經元中TDP-43的聚集位點。一旦處於線粒體中，TDP-43就會重新發揮其RNA的結合作用並且將其吸附至線粒體的遺傳物質上，而這就會干擾線粒體為細胞產生能量的過程；如今研究小組精確鑒別出了線粒體中的RNA同TDP-43緊密聯繫，同時還觀察到了線粒體蛋白複合物的分解過程，該研究或為深入闡明神經細胞內部TDP-43錯位產生的後果，以及深入研究一系列神經變性疾病的發病機制提供了新的線索。

另外，美國猶他大學醫學院的研究人員，闡釋了一個長期存在的問題：線粒體在使人衰弱和致命性的運動神經元疾病中發揮了什麼作用？研究結果表明，運動神經元疾病可能是由線粒體沿脊髓和軸突的分布較差而造成的。相關研究結果發表在最近的PNAS雜誌。

研究人員發現，在胚胎期缺乏Miro1的小鼠具有運動神經元缺陷，使它們一出生就不能換氣。在對小鼠進行檢測後，這些小鼠出生後，呼吸所需的神經元在其腦幹上半部分是缺失的。對於呼吸也很重要的膈神經，也未充分發育。相反，大腦和脊髓中缺乏Miro1的小鼠，在出生時則很好，但是很快發展出神經學問題的跡象，例如隆起的脊柱、移動困難和足爪交叉緊握，出生後35天左右死亡。研究人員表示，這些出現的癥狀與運動神經元疾病相似。

線粒體病的病程發展在不同亞型之間存在巨大差異，在早期診斷或隨訪中，都應注意及早糾正能量失衡，以避免代謝危象的發生。相信在未來，科學家們在線粒體相關疾病的研究上會取得更多的重要研究，不斷開發出診斷以及治療線粒體疾病的新方法。

來源：生物谷

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