基於物質映射的中藥開發

基於物質映射的中藥開發

筆者認為中藥開發應從臨床出發，並在譜效學、反向葯動學、指紋葯動學等理論基礎上，提出「中藥物質映射」的概念，以期涵蓋中藥開發的全過程。

基於物質映射的中藥開發

陽國平^1,3,4，裴奇^2,3，彭金富^2,3

作者單位：

1、中南大學湘雅三醫院臨床藥理中心, 長沙 410013，湖南;

2、中南大學湘雅三醫院藥劑科, 長沙 410013，湖南;

3、湖南省葯製劑優化與早期臨床評價工程技術研究中心, 長沙 410013，湖南;

4、藥物臨床評價技術國家地方聯合工程實驗室, 長沙 410013，湖南

基金項目：湖南省科技計劃基金項目（2015TP2005）

作者簡介

陽國平，男，教授，博士研究生導師，中南大學湘雅三醫院臨床藥理中心主任，湖南省葯製劑優化與早期臨床評價工程技術研究中心常務副主任，從事臨床藥理學研究10多年，研究方向為新葯臨床評價和臨床藥物基因組學。

摘要本文提出了中藥物質映射的概念，其為真正產生藥物效應的物質在不同介質中出現的利用現有的技術可獲知的信息或信號和其產生的生物效應，在不同介質中的物質映射特徵可用三維映射圖來定性、定量描述。基於物質映射的中藥開發模式不同於西藥，應從臨床出發，早期開展以獲知臨床有效性為主要目標的0期臨床試驗；開展從藥效出發的PD/PK研究，PK研究的物質不一定為真正發揮藥效的成分，而是與藥效存在相關性的多種成分，可用曲面下體積(VUC)來描述藥物體內暴露，PD/PK研究可用為後續的製劑優化研究提供人體評價標準；控制中藥的質量標準應是涵蓋從藥材至成品的全程質量體系，物質映射的定性、定量描述參數是質量控制的重要組成部分；中藥上市應經過嚴格的隨機、對照臨床試驗確證，其人群選擇和評價指標可體現中醫特色，但科學的邏輯推斷與西藥無異。

關鍵詞中藥物質映射；中藥0期臨床試驗；PD/PK；曲面下體積；全程質控標準體系

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中藥物質映射概念提出的背景

隨著「中藥現代化」工程的推進，中藥在新技術引進和應用方面得到了很大的發展，如低溫乾燥、噴霧乾燥、固體分散、串聯質譜等技術，在理論創新方面也有大的發展，如中藥譜效學、中藥代謝組學等^[1]。但令我們困惑的是，應用這些理論和技術開發出來的中藥製劑往往經不起嚴格的隨機、對照臨床試驗的檢驗。

造成該問題的客觀原因是由於中藥成分十分複雜，特別是復方製劑，真正在人體內起作用的物質基礎很難通過短期研究解釋清楚，另外從藥材至製劑的有效物質傳遞、轉化過程複雜，影響因素眾多，很難保證不同批次間藥物製劑療效的穩定性^[2]。主觀原因是套用西藥的開發思維和開發模式，從臨床前的體外、動物體內以及藥學研究，再到臨床進行各期臨床試驗，但是西藥與中藥不一樣，其物質基礎一般十分清楚，機制也明確，控制了各個環節的物質基礎（包括人體內的藥物暴露），就基本能保障臨床的效果^[3]。基於此，筆者認為中藥開發應從臨床出發，並在譜效學、反向葯動學、指紋葯動學^[4]等理論基礎上，提出「中藥物質映射」的概念，以期涵蓋中藥開發的全過程。

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中藥物質映射的含義

「映射」在數學中為一專門術語，是描述兩個集合元素之間的一種特殊對應關係，映射不同於函數，函數要求兩個集合的元素必須是數，函數是一種特殊的映射，而映射中兩個集合的元素可以是任意的數學對象。在中藥物質基礎研究中，借用並引申「映射」這一個概念。「中藥物質映射」指的真正產生藥物效應（包括療效和不良反應）的物質（單個化學成分或多個化學成分或化學成分群）在不同介質中出現的利用現有的技術可獲知的信息或信號（如成分指紋圖譜信息）和其產生的生物效應。介質主要包括人體（患者或／和健康人）、動物、體外模型、生物樣本、藥物製劑、藥物製劑的溶出液、動物體內的生物標本和藥材等。中藥物質映射研究的對象是三類集合，A類集合：不同介質中的物質基礎，包括發揮藥物作用的有效成分和用於質量控制研究的指標成分；B類集合：藥物效應；C類集合：物質基礎呈現的信息或信號，描述該信息或信號的圖稱為映射圖，其為中藥質量控制的重要信息。中藥物質映射的研究內容為三類集合之間的相互定性、定量關係以及同類集合內不同子集之間的關係。中藥物質映射示意圖如下：

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基於物質映射的中藥開發

3.1 中藥0期臨床研究中藥0期臨床研究是以中藥湯劑、醫院製劑以及其他初步篩選或優化的製劑為試驗藥物，以目標人群或健康人為研究對象，以獲知臨床有效性的初步證據和安全性考察為主要目標，以了解療效與體內暴露物質、製劑中物質映射為次要目標。0期試驗一般採用小樣本量，設計可靈活多樣，如倫理許應儘可能安慰劑對照，試驗組可設計多種製劑對照^[5]，評價指標可中西醫結合，盡量客觀，療程應足夠，以便考察時效關係。對於療效評價指標十分客觀，可以沒有對照，採用真實事件研究方法來開展0期試驗。用於0期研究的試驗藥物製備信息應全程、完全記錄，各階段材料和半成品均應留樣，以用於後續質量標準研究。如有安全性風險顧慮，需進行必要動物安全性實驗，才能進行中藥0期臨床研究，如沒有，通過倫理批准後可直接進入0期試驗。在符合GCP、保障受試者的前提下，國家政策層面應支持和鼓勵企業和研究機構開展中藥0期研究，中藥0期研究結果應為後續開發的必要基礎，可納入中藥開發的申報資料。

3.2 PD/PK研究PD/PK是研究藥物效應（主要是療效）與體內（包括排泄物）暴露物質的定性、定量關係^[6]。中藥的PK研究不同化葯，研究物質不一定是真正起作用的，而是與療效存在關聯性的物質。由於中藥研究一般先觀察到PD再去分析PK，所以叫PD/PK研究。PK特徵可應用一個或多個三維坐標來描述，分為定性描述和定量描述。定性的三維坐標分別為：x軸為時間，y軸為信號強度，z軸為信號位置（如分子量），其三維特徵（如曲面形狀）可作為後續製劑優化的參考指標。與效應存在強相關性的物質納入定量分析，在定量分析之前需分析各自對效應影響的權重，定量的三維坐標分別為：x軸為時間，y軸為信號強度的對數值，z軸為權重比，其曲面下體積（volume under the curved-surface，VUC）可作為PK的量化參數，並應用於PD/PK研究。PD/PK在0期即開始研究，後續可繼續深入研究。

3.3 製劑優化研究為方便藥物的生產、儲存、運輸和給葯，將中藥製成適宜劑型不可避免。但製劑的處方組成、製劑工藝均可能影響藥物生物利用度從而影響療效，並且由於中藥製藥程序很多，還可能將有用的成分破壞或丟棄^[7]。因此，在0期研究和PD/PK研究的基礎上，以人體PK為目標進行製劑優化研究十分必要。如藥物安全和倫理許可，可以以健康志願者體內的PK暴露為評價指標來進行製劑優化。如與人體療效有很好相關性的動物模型，可在0期試驗前用動物模型進行製劑優化和初步療效探索。

3.4 全程的質量控制標準研究由於藥材的栽培、炮製、提取等諸多環節均可影響製劑的質量，因此中藥的質量標準不應像化學藥物那樣簡單，其標準應是涵蓋全過程、包括SOP的一個體系^[8]。而要建立這樣的一個體系標準，利用映射手段研究不同介質中的物質傳遞必不可少，其始於0期，在製劑優化過程中初步確定，在後續的臨床試驗中最終確定。藥材、飲片、提取物、製劑成品的物質映射圖可用二維或三維圖來描述，其參數可納入中藥的過程質量控制標準。如中藥提取物，可篩選合適的溶媒提取其成分，在不同的時間點採集溶媒提取液，分析其成分，以成分、時間、信號強度進行三維定性描述，也可以時間、信號強度（取對數）、權重進行三維的定量描述。

3.5 嚴格的隨機對照研究以上研究完成後，再進行目前普遍進行的II期、III期臨床試驗。中藥最終是否能許可上市，必須經過嚴格的足夠樣本量的隨機對照試驗來證實其效益大於風險，其要求與化學藥物和生物藥物一致，均應符合科學和倫理原則，其人群選擇和評價指標可體現中醫特色，但科學的邏輯推斷無異^[9]。

中藥物質映射還很不成熟，甚至可以說就是一個想法，僅為拋磚引玉，其可行性和指導意義需要在科研實踐中探索提高並得到驗證，也希望能得到同行的批評和指導。

參考文獻：

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[3] Hao H, Zheng X, Wang G. Insights into drug discovery from natural medicines using reverse pharmacokinetics[J]. Trends Pharmacol Sci，2014，35(4):168-177.

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[5] FDA. Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers: Exploratory IND Studies [EB/OL]. http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078933.pdf, 2006-01-12.

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[8] 姜華,高原,楊景明,等.源於「整體觀」思想的中藥質量評價方法研究概述[J].中國中藥雜誌,2015,40（6）:1027-1031.

[9] Bian Z, Liu B, Moher D, et al. Consolidated standards of reporting trials (CONSORT) for traditional Chinese medicine: current situation and future development[J]. Front Med, 2011, 5(2):171-177.

本文編輯：李娟

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