GPS定位功能，你天生就有！

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世上路盲不少！同樣的路線，來去走過幾回，還是分不清天南地北。出個遠門打個醬油，回家照樣錯過迷路。聲稱自己是路盲的，通常女性較多，但男性也不少，誰家要是攤上一位，那你就經常被呼叫，SOS。

自從發明了GPS技術，特別是人手一台智能手機以後，路盲們陡然增加了幸福感。出門跟著地圖走，「前方10米右拐」，「前方10米左拐」，「電量不足請關機」。最要命的事故是死機，尤其是離約會只剩5分鐘的關鍵時刻，路盲重歸噩夢。

2005年，三位科學家發現了與定位有關大腦網路細胞，榮獲2014年諾貝爾獎。此項研究涉及每個人都擁有的大海，即腦海，那裡駐紮著您的神馬，叫海馬！別以為這是抒情比喻，生理科學對海馬重要性認識，近年越來越清晰，人體潛能細胞積聚此處，與語言、恐懼、情商、學習、定位等功能密切相關。《科學》雜誌最近十幾周公號中，連續推送重點閱讀。

幸運的是，人體潛能都可以刺激，予以激發，訓練鞏固的。所以，當你和你的另一半，不再將路盲的呼叫當作小情調，那就重拾自信，學習北極的愛斯基摩同胞特長，他們善於在沒有任何路標的冰天雪地環境中，照樣識別回家的路。也就是說，要善於激活腦海中潛伏的網路細胞，海馬永遠不會放棄牽引你，走近心目中那盞溫暖的明燈。

人類具備擺脫蘋果、三星的依賴潛力，因為你天生就是GPS、北斗導航！

[ 作者：方向/ 特邀編輯：方益昉]

—重點閱讀—

發現大腦定位系統的細胞組構

作者：林龍年

迷宮

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王若琳

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人和其他許多動物都能夠隨時隨地識別出自己身體在環境空間中的位置，並在其中隨意地自由活動，更會在熟悉空間環境的基礎上選擇從起點到終點的最短路線，這種能力是以腦內特定神經機製為基礎的。通過對2014年度諾貝爾生理學或醫學獎的解讀，能體會神經科學領域中幾代科學家前後相繼執著探索的艱辛，也能初窺大腦內在建構之奧秘。

2014年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給了三位科學家——英國倫敦大學學院的奧基夫（John O』Keefe）教授，以及挪威科學技術大學的邁-布麗特·莫澤（May-Britt Moser）教授和埃德華·莫澤（Edvard Moser）教授。奧基夫教授出生於1939年，獲獎的主要貢獻是在1971年發現了位置細胞；兩位莫澤是一對夫婦，莫澤先生出生於1962年，莫澤夫人出生於1963年，他們的主要貢獻是在2005年發現網格細胞。在當今才俊輩出、碩果累累的神經科學界，為何他們三位的貢獻能夠摘取諾貝爾獎？因為他們的發現讓我們了解，人或其他動物在空間環境中活動時，腦內會有相應的一些神經細胞被激活。這一系列特定神經細胞的放電活動，告訴動物個體自己身在何處，它們構成了大腦內部的定位導航系統。上面說的涉及非專業讀者不易理解的一些內容，現在結合神經科學的背景知識來進行說明。

神經元和多通道在體記錄技術

莫澤夫婦和奧基夫（自左至右）

對大鼠腦的多通道在體記錄技術

腦是由大量的神經細胞（又叫做神經元）構成的。如今人們知道這一點，主要歸功於兩位前輩科學家——義大利人高爾基（Camillo Golgi）和西班牙人卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal，又譯拉蒙－卡哈爾）。前者發明了一種獨特的腦組織染色方法，叫銀染法，能夠把腦組織切片中大約3％～5％的神經元染色，從而可在光學顯微鏡下清楚地看到單個神經細胞的形態，觀察到神經細胞的胞體、樹突和軸突等結構。卡哈爾運用高爾基發明的這一方法，花了十多年時間潛心研究神經系統的基本構造，論證了神經系統也是由細胞構成的，其最基本的結構單位是一類叫做神經元的細胞，而且各個神經細胞實際上是分開的，並沒有直接連接形成一個網狀結構。由於這個貢獻，他和發明銀染法的高爾基一起，獲得了1906年的諾貝爾生理學或醫學獎。

有意思的是，在當年的諾貝爾獎頒獎會上，高爾基並不贊成卡哈爾的觀點，他堅持認為神經細胞在末端接觸之處會有某種連接，他支持與神經元學說相對立的網狀學說。直到電子顯微鏡發明之後，在1950年代，神經科學家們才直觀地看到神經元之間是有縫隙間隔的，從而證實了神經元學說的正確性。神經元之間這個極其狹小的縫隙間隔，及其附近細胞膜的特化結構，在神經元間的信息傳遞過程中有著重要的作用，英國科學家謝靈頓（Sir Charles Scott Sherrington）把這一結構命名為「突觸」。還須補充一點，在動物中也確實存在著神經元之間互相聯通和直接傳導電信號的結構，叫做電突觸。只是在神經元與神經元間的突觸聯繫中，電突觸所佔比例很小。

腦內究竟有多少神經元呢？以往估計大約在千億的數量級，可是沒人能講得出較確切的數字。2005年，巴西女科學家埃爾庫拉諾－歐澤爾（Suzana Herculano-Houzel）對全腦組織進行取樣，將神經元的細胞膜溶解，製成均勻分布的全腦神經元細胞核懸浮液，然後進行染色並且採樣計數，由此推算出在人的大約1500克的腦中，約有860億個神經元，是獼猴（63.76億）的13倍、小鼠（0.71億）的1200倍。人之所以會成為世界的主宰，要歸功於他所擁有的巨大數量的神經元。

那麼，腦內神經元又是怎樣活動的呢？神經元活動方式的發現，要歸功於兩位英國科學家——霍奇金（Alan Lloyd Hodgkin）與赫胥黎（Andrew Fielding Huxley）。1936年，他們把微電極插入離體的神經纖維內，觀察其膜電位的變化。結果發現，當神經元活動時，神經元的膜電位會發生一個很短促的變化，幅度約為100毫伏，持續時間約為1毫秒。神經元每活動一次就會有一次這樣的變化，這種電位變化被叫做動作電位。對於單個神經元來說，動作電位的幅度是不變的，就像現代計算機中的數字信號一樣，有活動時為1，無活動時為0。動作電位（或者說放電）的頻率能反映神經元活動水平的高低。神經元的動作電位可以通過電生理學方法記錄得到，它為研究神經元的活動提供了一種客觀的檢測指標。

1971年，當奧基夫32歲時，他開發了一種多通道在體記錄技術。這種技術是在動物清醒活動的狀態下，通過預先植入動物腦內的電極，來記錄單個神經元的放電活動，而增加植入電極的數量就能檢測到群體神經元的活動。運用這項技術，奧基夫開始了對大鼠腦神經元活動的研究。1995年，莫澤夫婦到奧基夫的實驗室，用幾個月時間掌握了這項技術，然後回到挪威建立了自己的實驗室。這以後，莫澤夫婦在挪威也用相似的技術觀察在清醒活動的狀態下，大鼠腦內神經元是怎麼活動的，以及神經元活動與大鼠行為之間的相關性。

海馬結構和位置細胞

開發和完善了多通道在體記錄技術之後，該用它去記錄大腦里哪些神經元的活動，研究什麼問題呢？奧基夫選擇了大腦的海馬結構。海馬是大腦深部的一個結構，因形狀與海洋動物海馬相似而得名。

奧基夫為什麼會選擇海馬來研究？這要從治療癲癇的外科手術說起。1953年有一位頑固性顳葉癲癇患者莫萊森（Henry Gustav Molaison，縮寫是H.M.，以後就以此縮寫聞名於世）找神經外科大夫求診。鑒於H.M.癥狀的嚴重性，大夫給他做了雙側海馬切除。手術很好地控制住了癲癇的發作，卻造成了記憶方面的問題。於是這位H.M.被介紹給心理醫生米爾納（Brenda Milner）女士，米爾納對他進行了系統的記憶能力檢測，發現H.M.對手術以前的事保持著較好的記憶，他的短時記憶也沒有問題，卻再也無法形成對手術之後所有事情的長久記憶。任何已經歷過的事情，對於他來說就好像沒有發生過，昨天讀過的報紙他今天讀起來還是津津有味；哪怕對一會兒之前剛見過的人，他也會當作初次見面那樣來打招呼。1957年米爾納女士發表論文描述了H.M.的癥狀，從而使人們了解，海馬結構在新記憶的形成過程中有著非常重要的作用，切除大腦內的海馬結構會損害短時記憶轉化為長時記憶。於是很多科學家投入到對海馬的研究中。奧基夫選擇海馬來進行他運用多通道在體記錄技術的研究，預期在這個腦結構里，或許能記錄到一些跟記憶有關的神經元。

奧基夫的實驗是這樣做的：他選擇了大鼠海馬內的一個叫做CA1的區域，植入電極，然後讓大鼠在一個方形的實驗空間里自由活動。結果奧基夫驚奇地發現，在記錄到的海馬神經元中，有一些神經元在大鼠跑到特定的地點時有很高的放電頻率，而當大鼠在其他地方跑動時這些神經元並不怎麼活動，也就是說這些特定神經元僅僅當大鼠身體處在特定位置時才活躍，因此奧基夫將其命名為「位置細胞」（place cell）。他的研究結果最初並未得到神經科學界的重視，相關的論文只發表在影響因子不高的《腦研究》（Brain Research）雜誌上，但是這一發現後來得到了其他很多實驗室的證實。奧基夫通過對海馬位置細胞的一系列研究，進一步發現在海馬結構中，某一個位置細胞當大鼠在某一個位置時放電，而其他的位置細胞則當大鼠在其他位置時放電，環境空間的每一個位置都會有一群位置細胞與之相對應。由此奧基夫認為，海馬中對應各個空間位置的位置細胞組合在一起，可能構成大腦里關於外界環境的認知地圖。也就是說，當大鼠身在任意空間環境的任何一個位置，都會有一群海馬位置細胞去編碼它。

有關大鼠海馬位置細胞的實驗是在平面空間里完成的，那麼在三維空間中又會怎樣？有科學家對蝙蝠開展了類似的研究。他們發現在蝙蝠的海馬中，也同樣存在位置細胞，其中有的位置細胞會在蝙蝠處於三維空間上的某一個位置時放電。當然，對應於某個空間位置的也是一群細胞而非一個，所以會看到一群細胞同時在某個空間位置放電。把所有的位置細胞組合起來，就構成了布滿整個三維空間的認知地圖。

正是通過奧基夫的發現和其後許多科學家的研究，人們知道了海馬位置細胞的功能。

網格細胞的放電模式與功能

大鼠在特定空間位置時海馬被激活的位置細胞

網格鋪滿整個二維平面

細心的讀者可能會問：大腦內的位置細胞又是怎麼知道動物個體到了這個地方，並開始放電活動的呢？當然，這需要有來自外界環境的感覺信息的傳入作為先決條件。感覺信息的傳入一般來說有兩種，一種是視覺信息，比如看見某個辨認地點的標誌物等；此外還有路徑整合信息，如把眼睛蒙上，我們會依靠數步子來判斷距離等。當時推測，所有這些信息彙集到海馬，就會使海馬中的神經元成為位置細胞。

那麼海馬CA1區接受其他什麼腦區的信號傳入呢？CA1區接受傳入的一個主要區域是海馬CA3區，所以有很多實驗室研究了CA3區。結果發現，在CA3區也有位置細胞，但比例較CA1區低。莫澤夫婦在2002年也針對CA3區做了一個很有意思的實驗。他們用藥理學的方法損毀整個CA3區的神經元，而讓CA1區仍保持完好，結果發現CA1區位置細胞的功能仍很正常、沒有什麼改變，這讓他們感到非常奇怪，實驗結果發表於美國《科學》（Science）周刊上。

既然CA3區不是CA1位置細胞功能的主要信息輸入來源，那麼CA1位置細胞肯定還有其他的信息輸入來源。當時已發現，在內嗅皮層上有一群細胞把神經纖維直接投射到CA1區，於是莫澤夫婦在2004年開始關注內嗅皮層區域，他們把電極植入到內嗅皮層中。除了是在內嗅皮層中記錄神經元，實驗的其他設計和安排跟前面講的奧基夫的實驗基本一樣。結果發現，大鼠在整個空間環境中跑動時，內嗅皮層的細胞也對位置信息有反應，但與海馬位置細胞不同的是，它們不是在某一個地點位置上有反應，而是在環境空間中的多個不同的地點位置上都有反應。如此畫出來的放電頻率位置圖，看上去讓人覺得特別亂。莫澤夫婦在2004年發表於《科學》上的論文中報道了這一現象，但當時並未提出網格細胞的概念。

到2005年，埃德華·莫澤教授憑著他出色的數學功底，產生了一個幾何學的靈感。內嗅皮層細胞在給定的環境空間中可以形成多個反應位置野，他把每兩個相鄰的位置野中心互相連接，就得到了一系列非常規整的正三角形結構。每當大鼠的身體處在這些正三角形的頂點位置時，內嗅皮層內與之相對應的神經元就會被激活，而所有三角形的格子組合起來，就構成了一張鋪滿環境二維平面的網格。莫澤夫婦將內嗅皮層內的這些細胞命名為「網格細胞」（grid cell）。

莫澤教授再往前推進他的探究。如果說在一米邊長的環境當中，網格細胞的反應位置野會按正三角形的網格排列，那要是把環境擴大到兩米邊長會怎樣？結果是，隨著跑動空間的擴展，網格也會擴展過去。所以不管在什麼樣的環境中，網格細胞的活動都會鋪滿整個二維的環境平面。他總結了內嗅皮層網格細胞的放電模式：網格細胞相鄰兩個位置野的連線構成一個正三角形；以一個位置野為中心，其周圍位置野的連線則構成一個正六邊形的結構。理論計算髮現，正六邊形的結構能用最少的格子表徵最大的空間；從線性代數的角度來說，它則是最簡潔的。莫澤等人還做了另外一個很有意思的實驗，在亮燈的時候內嗅皮層的網格細胞在環境中會有很好的反應，所有反應的位置野構成規則的網格；但在關燈黑暗的條件下，他們發現網格細胞的反應特性與亮燈時基本一致。這一點跟海馬的位置細胞有很大不同，大部分位置細胞在關燈的時候是受影響的，雖然也有一小部分不受影響；但大多數網格細胞所受的影響不大，也就是說它們並不一定依賴於視覺信息的傳入。

網格細胞的放電模式還有以下幾個特性：一個是尺度，一個是方向，另外一個是相位。這裡簡單介紹什麼叫做尺度。莫澤夫婦發現，在所記錄到的網格細胞中，網格的間距並不一致，有的網格之間的距離較小，有的則較大。為什麼會有這樣的不同呢？想一想我們看到過的地圖，不同的地圖有不同的比例尺度。地圖上同樣的1厘米可以代表1000千米、20千米或者50米，比例尺度越細，在地圖上看到的細節越多，反之就能更多地看到全貌。莫澤先生髮現，在整個內嗅皮層的排列中，小尺度的網格細胞和大尺度的網格細胞排列得極其有規則。從內嗅皮層背側往腹側走，網格細胞的尺度是一點一點地在增加，就好像地圖的不同比例尺度一樣。

網格細胞和位置細胞又是什麼關係呢？目前對這個問題還沒有最後定論。有一種理論認為，假如不同尺度的網格細胞同時匯聚給海馬CA1區的一個位置細胞，那麼在網格傳入重疊的對應空間區域，就會促成該位置細胞放電；而對於其他網格未重疊的空間區域，則這個位置細胞就不放電。以這種方式，網格細胞給位置細胞提供了基本位置信息的輸入來源。

自從在大鼠中發現了網格細胞之後，在蝙蝠和猴子中也有報道，最近在人類的內嗅皮層中也發現了網格細胞。2013年在《自然·神經科學》（Nature Neuroscience）上刊登了一篇論文，研究者讓由於治療需要被植入腦內電極的病人，在虛擬現實情景中尋找某件隱藏的東西，而且任務要求受試的病人必須把整個虛擬空間都跑遍，同時進行腦內的記錄。結果發現，在人腦的內嗅皮層中也存在著網格細胞。

網格細胞的功能意義是什麼？有一種觀點認為它們在路徑整合中起著比較重要的作用。比如說大鼠搜索了一些地方找到了食物，現在要回到自己住處。這時候它會按原路返回嗎？不會。大部分的大鼠都會選擇最短距離的路線回到住處。假設大鼠腦內只有位置細胞，則大鼠雖有經過路徑的信息，卻不能計算出當前位置和住處間的直線距離，就無法做出直奔住處的選擇；而有了網格細胞就可以進行距離方面的估計，於是導致了大多數鼠不按原路而選擇最短路線返回。這就是網格細胞的路徑整合功能。

窩細胞對不同形狀的窩均有很好的反應

情景記憶與海馬的編碼機制

探索海馬結構的功能本來是為了研究記憶，奧基夫的初衷也是如此。可是後來，三位獲獎者卻意外發現了大腦空間定位的機制。他們的研究成果跟記憶問題還有沒有關係呢？回答是肯定的。有一種記憶叫做情景記憶，就是關於個體所經歷事情的記憶。構成情景記憶有兩個基本要素，即地點和事件。三位科學家探明了海馬及內嗅皮層神經元對於空間位置信息的記憶編碼。

海馬結構中也有神經細胞對其他事物的信息進行記憶編碼，例如可以讓實驗鼠記住自己睡覺的窩，並記錄到對於窩有特徵性反應的海馬神經元。筆者的團隊就曾發現在實驗小鼠的海馬中存在這樣的神經細胞：每當小鼠看到它睡覺的窩時，這類神經元就會被激活，我們把它們命名為窩細胞。更有意思的是，海馬窩細胞的放電活動跟窩的形狀或者材質無關。不論把窩換成圓形的還是方形的，也不論換用什麼材質製作的窩，海馬窩細胞都會有很好的反應。我們推測，海馬的這類神經元具有概念編碼的特點。

人的海馬結構中有沒有編碼概念的神經元？2005年英國《自然》（Nature）周刊上有一篇論文報道，在一位病人的海馬結構里植入電極後，發現有一些神經元專門對知名女演員貝瑞（Halle Berry）有活躍的反應。不管讓病人看到貝瑞的正面照、簡筆畫還是哪怕她的名字，這些「貝瑞細胞」都會被激活；反之，對其他演員不管怎麼換來換去都沒有反應。因此，人的海馬結構內也存在具概念編碼特性的神經元。

總之，人和其他動物的情景記憶中包括對地點和事物信息的編碼。三位科學家所發現的位置細胞和網格細胞，它們編碼位置和空間定位的相關信息，是情景記憶機制的重要一部分。

探索將繼續下去

2014年10月7日，在瑞典首都斯德哥爾摩，諾貝爾獎評審委員會宣布了該年度生理學或醫學獎頒發給奧基夫、邁-布麗特·莫澤和埃德華·莫澤的消息。奧基夫接到頒獎電話時，正在家裡修改他的基金申請報告，事後他告訴採訪記者，得知獲獎消息時，「驚喜不已，激動萬分」。莫澤夫人接到電話時正在主持實驗室例行會議，聞訊後「簡直不敢相信，甚至都掉下眼淚」。莫澤先生正在飛往慕尼黑的路上，所以沒有接到電話，等飛機著陸後，發現機場打出表示隆重慶賀的水幕，再低頭看手機，已經有大量向他道賀的電子郵件和簡訊等候著瀏覽。三位科學家的欣喜之情是不難想像的。

在好不容易贏得的殊榮面前，這幾位科學精英正思考著什麼，又有著什麼樣的未來打算呢？最近，莫澤夫婦接受了中國財新網記者的採訪，莫澤先生是這樣說的：「在科學研究中，每一次的發現成果都伴隨著對更多發現的期待，科學家們在不斷深入研究的同時會收穫越來越多的問題，永無止境。」這對科學家伉儷注意到他們探究的內嗅皮層正是阿爾茨海默病首先損害的腦區，而且對大腦定位導航系統的研究也有助於回答哲學認識論的某些問題，他們會把探索繼續下去。至於奧基夫，他今年已76歲高齡，卻在贊助基金資助下組建了一個新的神經科學研究中心。對這樣老當益壯的科學家，人們不能不由衷地感到欽佩。

Lin Longnian：Professor，Key Laboratory of Brain Functional Genomics （Ministry of Education）, East China Normal University, Shanghai 200062.

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關鍵詞：海馬位置細胞網格細胞空間定位情景記憶

重點閱讀刊載於《科學》雜誌2015年第1期。

《科學》雜誌於1915年1月在上海問世，

早年由任鴻雋，趙元任，胡明復等學者編輯寫作，

是我國歷史最長的綜合性科學刊物。

雜誌定位為高級科普期刊，致力於科學知識、理念和科學精神的傳播，科學與人文互動，歷史和前沿並舉，為提升我國全民科學素質和建設創新型國家服務。雜誌現任主編為中國科學院院長白春禮院士，主辦單位為上海科學技術出版社。

部分圖片來源網路，版權歸科學雜誌所有

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《科學》2017年第3期已經出版發行

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