Circulation 新發現:轉錄因子 ATF3 和 RBP4 為心血管疾病治療提供新思路

近日，來自首都醫科大學的杜傑教授團隊和來自中山大學的夏敏教授團隊分別在c領域頂級期刊《Circulation》發文，揭示了轉錄因子 ATF3 和 RBP4 在心血管疾病中的作用。

轉錄因子 ATF3 為心力衰竭提供治療新思路

杜傑教授研究團隊以兩種高血壓性心衰動物模型的心臟轉錄組數據為基礎，發現了調控心肌肥厚和心力衰竭的關鍵轉錄因子 ATF3，並確定了心臟成纖維細胞是 ATF3 表達的細胞來源。隨後，研究人員使用賽業生物製備的條件性 Atf3 過表達轉基因小鼠進行動物實驗，進一步證實了 ATF3 可保護心臟免受由高血壓誘導的心力衰竭，為驗證這一發現的臨床應用，研究團隊利用肥厚性心肌病患者心臟組織進行實驗，實驗結果證實了此發現，並證實了心臟成纖維細胞特異性遞送 ATF3 可有效阻止了心肌肥厚和纖維化發生。

該項研究發現了轉錄因子 ATF3 的活化是內源防止心力衰竭發展的關鍵事件，為心力衰竭提供了新的治療思路。

視黃醇結合蛋白 RBP4 可促成動脈粥樣硬化

中山大學公共衛生學院夏敏教授長期從事營養膳食預防動脈粥樣硬化性心血管疾病的基礎研究，為了闡明視黃醇結合蛋白 RBP4 在動脈粥樣硬化中所起的作用，夏敏教授研究組委託賽業生物製備了 RBP4 轉基因小鼠（RBP4-Tg），用來分析 RBP4 的增多和缺失對巨噬細胞泡沫細胞形成過程，以及動脈粥樣硬化的影響。研究人員發現 RBP4 定位在富含巨噬細胞泡沫細胞的區域，如果加入外源的重組 RBP4，或者令 RBP4 基因過表達，就能促進巨噬細胞來源的泡沫細胞形成，一旦巨噬細胞中的脂質平衡發生紊亂，就可能導致動脈粥樣硬化的發生。通過這一轉基因模型，研究人員還發現 RBP4 能利用 JNK 途徑，以及 STAT1，增加 CD36 的表達，同時 RBP4 也改變了酪氨酸激酶 c-Src 的膜分布，令後者被分配到了脂質膜亞結構域上，此後研究人員也通過細胞系等分析了 RBP4 在泡沫細胞形成過程中的作用。

該研究揭示了 RBP4 的促動脈粥樣硬化作用，RBP4 可通過誘導巨噬細胞來源的泡沫細胞形成促進動脈粥樣硬化。

隨著研究的深入，人們對於心腦血管疾病中的轉錄因子調控過程的複雜性和多樣性也會有更深的認識。這些研究，將遏制我國心腦血管疾病發生率和死亡率逐年上升的趨勢，推動我國心腦血管疾病「拐點」早日到來。

參考文獻：

1. Li Y, Li Z and Zhang C et al. Cardiac Fibroblast-Specific Activating Transcription Factor 3 Protects Against Heart Failure by Suppressing MAP2K3-p38 Signaling.[J]. Circulation, 2017, 135(21): 2041-2057

2. Liu Y, Zhong Y and Chen H et al. Retinol-Binding Protein-Dependent Cholesterol Uptake Regulates Macrophage Foam Cell Formation and Promotes Atherosclerosis.[J]. Circulation, 2017, 135(14): 1339-1354

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