上海生科院揭示心臟修復再生中新血管形成的機制

圖：成體心臟損傷後被tdTomato標記的PDGFRa陽性成纖維細胞不會轉分化成為PECEM陽性的血管內皮細胞。

6月26日，國際學術期刊Journal of Clinical Investigation 在線發表了中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組的科研成果Preexisting coronary endothelial cells mediate cardiac neovascularization after injury。該研究利用系統的遺傳譜系示蹤技術揭示了成體心臟修復再生中新生血管的來源，為臨床治療心梗後的心臟再生治療提供了重要的理論基礎和新的思路。

冠狀動脈疾病是當今世界上的首要致死疾病，冠狀動脈粥樣硬化及心肌梗塞等冠狀動脈疾病發生後，導致了心臟供血供氧的不足，大量細胞死亡，從而誘發了炎症及損傷修復反應，促使新血管的形成，以恢復損傷區的血液供應，因此，快速的血管新生過程對於心肌損傷後的修復過程具有至關重要的作用。

有關成體心臟損傷後新生血管的起源，目前有三種假說：第一種是血管內皮細胞的自我增殖，第二種是其它類型的末端分化細胞轉分化形成血管內皮細胞，第三種是幹細胞分化形成血管內皮細胞。成體心臟損傷後，血管內皮細胞會發生自我複製增殖過程，然而是否有幹細胞或其他類型的細胞通過細胞分化或轉分化作用形成血管內皮細胞仍然存在爭議。有研究報道，成纖維細胞在小鼠缺血再灌注損傷模型中發生了間充質細胞向血管內皮細胞的轉變（mesenchymal-to-endothelial transition, MEndoT）過程，形成了新的血管內皮細胞。此外，也有研究指出，c-Kit和Sca1陽性的幹細胞在成體心臟損傷後具有分化成為血管內皮細胞的能力，不過這些研究結果都有待進一步的證實。

為了系統解決成體心臟損傷後新生血管的來源問題，周斌研究組博士後何靈娟等研究人員建立了6組成纖維細胞轉基因或基因敲入小鼠的遺傳譜系示蹤實驗，通過將上述小鼠分別與報告基因小鼠tdTomato交配來追蹤成纖維細胞和間充質細胞在成體心臟損傷過程中的細胞命運，結果並沒有發現tdTomato陽性的血管內皮細胞，說明成體心臟中成纖維細胞並不具有轉分化形成血管內皮細胞的能力。為了進一步研究是否有除了血管內皮細胞以外的所有其它類型細胞能夠在成體心臟損傷後形成血管內皮細胞，研究人員又建立了3種血管內皮細胞的遺傳譜系示蹤實驗，通過將血管內皮細胞特異性表達CreER的小鼠與報告基因小鼠交配，在損傷前標記上大部分血管內皮細胞，然後觀察損傷後血管內皮細胞的標記百分比是否降低，如果標記百分比沒有發生變化，說明新生的血管內皮細胞來源於原來已存在的血管內皮細胞的自我增殖過程，如果標記的百分比降低了，則說明存在其它類型細胞轉分化成為血管內皮細胞。結果顯示，損傷後，血管內皮細胞的標記百分比沒有發生變化，即沒有發生其他類型的細胞向血管內皮細胞的轉分化過程。上述實驗結果說明，在成體心臟損傷過程中，新生血管主要來自於血管內皮細胞的自我複製增殖過程。

該研究得到了美國辛辛那提兒童醫院醫學中心教授Jeffery Molkentin、香港中文大學教授呂愛蘭、北京生命科學研究所教授陳婷、英國倫敦國王學院教授徐清波、阜外醫院教授胡盛壽及聶宇等大力幫助，並得到了中科院、基金委、科技部以及上海科委等經費支持。

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