《科學》：我服！烤肉、藥丸、致癌物以及三聚氰胺們究竟如何影響身體？統統由腸道微生物說了算！｜科學大發現

外國有一句古老的諺語「一個人吃的肉是另一個人的毒藥」，這句話登上了6月份的《科學》雜誌。難道《科學》也開始灌雞湯了嗎？不不不，這裡的「肉」和「毒藥」指的並不是個人喜惡，也不是由你的大腦決定的，而是腸道！

大晚上的給大家放點毒~

是的，今天的主角就是我們熟悉的老朋友——腸道微生物。哈佛大學的研究人員總結了我們日常會吃的、接觸的食物、藥物和污染物進入體內遇到腸道微生物後，會發生怎樣奇妙的化學反應[1]！由於每個人的腸道微生物組成都是獨一無二的，所以你吃掉的味美多汁的肉對於另一個人來說，或許是致命的毒藥！

除了腸道微生物本身，它們的基因同時還會編碼各種酶，這些酶的存在擴大了腸道微生物可消化物質的「名單」。例如現在研究較多的碳水化合物活性酶，包括糖苷水解酶和碳水化合物酯酶等等，可以幫助我們消化複雜的糖類，讓我們的身體不再需要額外進化出能夠降解飲食中各種多糖所需的複雜酶系統。

我們每天吃的食物都需要腸道微生物來處理，從中「提取」營養物質和能量[2]。每個人對食物中成分的轉化和吸收有很大的「個體差異」，這大致是由於腸道微生物及相關酶的不同。

我們人體有三大必需營養物質：碳水化合物、蛋白質和脂質，其中脂質總是最令人擔心的，因為過多脂質的攝入不但會導致肥胖，還會增加心血管疾病的風險。想像一下，當我們吃下一顆白煮蛋，蛋黃中的膽固醇經由食道和胃到達腸道，在我們的小腸中被吸收，進入「物質轉化輪迴」。

但是這裡要注意了！有些人的腸道中有一種產糞甾醇真細菌（Eubacterium coprostanoligenes），它能將膽固醇分解為不能被吸收的糞甾醇，隨著糞便排出體外，糞甾醇的比例能達到50%[3]！這就意味著，腸道內有產糞甾醇真細菌的人吃下高膽固醇食物後吸收的部分比其他人要少一半！所以，這大概也部分解釋了，為什麼有些人大魚大肉的吃，卻依然不胖，也不被「三高」困擾，這是他們腸道微生物的功勞啊！

除此之外，我們熟知的烤肉致癌也和腸道微生物脫不了干係。在烤制過程中，會產生一類統稱為雜環胺的致突變（致癌）物質，它能夠誘導基因突變、DNA斷裂或染色體畸變等。而有研究發現，我們腸道中大腸桿菌攜帶的uidA基因可以編碼β-葡萄糖醛酸糖苷酶，這個酶的存在會使雜環胺的毒性提高3倍！而uidA突變後的大腸桿菌則無法產生這種酶，降低了雜環胺致癌的可能性[4]。

腸道微生物對工業化學物質和污染物代謝的研究相對於環境微生物對它們的代謝來說尚屬「幼齒階段」，但顯而易見的是，腸道微生物可以改變它們的毒性和生物利用度，甚至還可以增加宿主在有害物質中的「暴露程度」。當評估這些化合物的安全性時，考慮它們和腸道微生物的相互作用是非常重要的。

比如2008年時震驚全國的「三鹿三聚氰胺奶粉」事件，三聚氰胺是一種化工原料，可以製作樹脂，用於塑料、塗料、粘接劑等等，具有刺激性和毒性。在當年的事件中，有30萬兒童出現腎結石，至少6人死亡[5]。

2013年，上海同濟大學的研究人員在《科學轉化醫學》雜誌上發表研究，他們發現三聚氰胺的腎毒性竟是由腸道微生物介導的[6]！通過小鼠實驗，他們發現了一種名為土生克雷伯氏桿菌（Klebsiella terrigena）的腸道微生物可以將三聚氰胺轉化為三聚氰酸，三聚氰酸可以與三聚氰胺結合形成不溶物，產生腎毒性，積累腎結石[7]。與之類似的還有除草劑莠去津等等。

克雷伯氏桿菌形態

另外我們還有很大可能接觸到的工業污染物就要屬重金屬了，含鉛的皮蛋，汞富集的魚類（有人記得1956年日本的水俁病嗎？那應該是汞中毒的一個標誌性事件）。甲基汞是汞對生物體有毒害的主要形態，而腸道中有兩個由微生物基因編碼的酶可以使甲基汞去甲基化，轉化為無機汞的低毒形式，排出體外[8,9]。

因此在小鼠試驗中，研究人員也觀察到了，當它們的微生物多樣性減少、丰度降低時，甲基汞就會大量積累，小鼠也會出現神經系統失調的癥狀[10]。

科學家目前已經發現了超過50種藥物會受到腸道微生物的影響，使其藥理特性被改變，這種改變可能會使藥物失效，甚至反過來毒害人體[11,12]。

像近期被《自然》雜誌報道的一種化療藥物伊立替康（irinotecan）就可以被大腸桿菌產生的β-葡萄糖苷酸酶分解，轉化為毒性物質，殺死腸上皮細胞。而有些患者腸道內天然存在酶的抑制分子，可以減輕伊立替康的毒性[13]。

伊立替康在小鼠體內的代謝

除了經過化學提純的「西藥」，傳統的中草藥也會受到腸道微生物的影響。不知道讀者朋友們是不是都看過《甄嬛傳》？劇里安陵容最終吃苦杏仁自殺的場景奇點糕反覆看了好幾次（不過劇里好像用的是巴旦木？這就很不科學了嘛），苦杏仁也是一味中藥啊，她怎麼吃了一把就死了呢？

實際上，苦杏仁中有一種成分叫做苦杏苷，從20世紀60年代開始，就有醫生將它作為癌症的一種替代療法[14]（當然啦，後來的臨床試驗顯示，這只是科學不發達時人們的「一廂情願」，實際上苦杏仁並不能改善患者的病情，延長生存期[15]）。

苦杏苷可以被水解為扁桃腈，扁桃腈化學性質不穩定，可以自發分解產生苯甲醛和氰化物[16]，兩者都是有毒物質，氰化物更是大家熟知的「劇毒」，1/3顆膠囊大小的氰化鉀粉末就足以致死。那麼回頭來看，是什麼讓苦杏苷轉化成了扁桃腈呢？你們一定猜到了，就是腸道微生物[17]！所以，你以為你吃下去的是治病的葯？其實它可能是毒藥哦！

從這許多研究中我們可以看出，腸道微生物能夠對進入我們體內的化合物進行代謝，改變化學結構，調節它們對我們人體生理機能的影響，而個體化的差異仍然是這個領域研究中的主要挑戰。

而這些研究還只是這個領域的「冰山一角」，未來，研究人員還要將腸道微生物對「異物」的代謝與酶、基因等各方面因素聯繫起來，更加完整、全面地詮釋其中的過程和分子機制。了解它們的終極目的就是希望以此來指導我們日常生活中的個性化營養補充、藥物毒理和藥效的評估，甚至改變製藥行業的發展。

通過腸道微生物與物質的相互作用來指導飲食、預測個人的疾病風險和藥物是否有效，以及靶向腸道微生物開發藥物

參考文獻：

[1] Koppel N, Rekdal V M, Balskus E P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota[J]. Science, 2017, 356(6344): eaag2770.

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[4] C. Humblot et al., b-glucuronidase in human intestinal microbiota is necessary for the colonic genotoxicity of the food-borne carcinogen 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f] quinoline in rats. Carcinogenesis 28, 2419–2425 (2007).

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[7] H. Wang, C. Geng, J. Li, A. Hu, C. P. Yu, Characterization of a novel melamine-degrading bacterium isolated from a melamine-manufacturing factory in China. Appl. Microbiol. Biotechnol. 98, 3287–3293 (2014)

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[9] C. A. Liebert, J. Wireman, T. Smith, A. O. Summers, Phylogeny of mercury resistance (mer) operons of gramnegative bacteria isolated from the fecal flora of primates. Appl. Environ. Microbiol. 63, 1066–1076 (1997).

[10] I. R. Rowland, M. J. Davies, J. G. Evans, The effect of the gastrointestinal flora on tissue content of mercury and organomercurial neurotoxicity in rats given methylmercuric chloride. Dev. Toxicol. Environ. Sci. 8, 79–82 (1980).

[11] T. Sousa et al., The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs. Int. J. Pharm. 363, 1–25 (2008).

[12] P. Spanogiannopoulos, E. N. Bess, R. N. Carmody, P. J. Turnbaugh, The microbial pharmacists within us: A metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 14, 273–287 (2016)

[13] https://www.nature.com/articles/n-12342922

[14] A. S. Relman, Closing the books on laetrile. N. Engl. J. Med. 306, 236 (1982).

[15] C. G. Moertel et al., A clinical trial of amygdalin (laetrile) in the treatment of human cancer. N. Engl. J. Med. 306, 201–206 (1982).

[16] G. J. Strugala, A. G. Rauws, R. Elbers, Intestinal first pass metabolism of amygdalin in the rat in vitro. Biochem. Pharmacol. 35, 2123–2128 (1986).

[17] J. H. Carter, M. A. McLafferty, P. Goldman, Role of the gastrointestinal microflora in amygdalin (laetrile)-induced cyanide toxicity. Biochem. Pharmacol. 29, 301–304 (1980).

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