重大突破 新抗原疫苗強烈的抗腫瘤反應使大部分受試者腫瘤消失

「

來自Dana-Farber癌症研究所和麻省理工學院布洛德研究所研究所以及哈佛的科學家已經證實，靶向腫瘤細胞上的特徵性「新抗原」的個人癌症治療疫苗可以刺激黑素瘤患者的有效，安全和高度特異性的免疫抗腫瘤反應。

」

研究人員Catherine J. Wu說，「Nature」在線發表的這項研究提供了原理證明，即針對患者腫瘤定製的個體化疫苗可以產生，並在接種疫苗後對患者的腫瘤產生高度特異性的反應。「她是報告的資深作者，同時也是Dana-Farber，Broad Institute和哈佛醫學院的研究員。

Catherine Wu, MD

科學家說，雖然大多數治療方法都是基於通用型藥物，但我們早已認識到癌症中每個患者的腫瘤都是不同的。隨著技術的進步，現在可以創建一種適合於針對個體化腫瘤的治療方法。「

研究人員表示，結果需要進一步開發新抗原疫苗，既可單獨使用，又可與其他免疫治療武器如檢查點抑制劑組合使用。被稱為NeoVax的疫苗促使患者的免疫系統發揮強大的活性，同時引起微不足道的副作用。

抗原是顯示在細胞表面並刺激免疫系統的分子。科學家說，新抗原是細胞表面上的分子，它們是通過存在於癌細胞而不是在正常細胞中的DNA突變產生的，使得新抗原成為免疫治療癌症的理想靶標。在I期試驗中使用的疫苗含有多達20種來自個體患者腫瘤的新抗原。將疫苗施用於患者以訓練其免疫系統以識別這些新抗原，目的是刺激免疫系統破壞顯示出的癌細胞。

雖然其他免疫療法（如檢查點抑制劑藥物）也會引髮針對癌症新抗原的免疫應答，但它們並不是特異性的。它們還可以誘導針對正常組織抗原的反應，導致免疫系統攻擊正常組織並在一部分患者中引起毒性。研究人員發現，個人疫苗引起針對多種腫瘤新生血管的重要T細胞應答，超出了現有免疫療法的響應。

將該疫苗給予6名患有黑素瘤已手術切除病灶並被認為是高度複發風險的患者。在手術後18周開始接種疫苗。在接種後25個月，6名患者中的4名未發現癌症複發的跡象。另外兩名癌症已經擴散到肺部的患者中，疫苗接種後複發。之後，他們開始用藥物派姆單抗進行治療，該藥物抑制PD-1免疫檢查點。根據影像，兩名患者均完全解除腫瘤並保持無疾病進展。

研究結果表明，一種個性化的新抗原疫苗可能會克服癌症治療中的兩大障礙。

一是腫瘤的異質性

它們由具有各種不同性狀的細胞組成，這通常允許癌症逃避靶向具有單一遺傳異常的惡性細胞的藥物。該疫苗由於含有許多不同腫瘤的新抗原，靶向腫瘤細胞的多種遺傳類型。吳教授補充說，在這方面，新抗原疫苗產生的反應與新一輪聯合療法相似，在治療通常會對單一藥物產生抗藥性的癌症方面表現出更大的希望。她說：「我們正在利用免疫系統的自然能力來檢測和攻擊許多目標抗原，因為我們每次感染都會刺激免疫。」

二是靶向針對腫瘤

癌症的第二個障礙是在避開正常細胞和組織的同時，產生一種以癌細胞為重點的免疫反應。該報告說，這一目標是通過疫苗實現的，該疫苗似乎具有很少的「脫靶」效應，副作用只有流感樣癥狀，疲勞，皮疹和刺激。

儘管全世界幾十年來一直在努力開發有效的癌症治療疫苗，但它們大多未能產生有效的抗腫瘤免疫反應。研究者說，這是因為這些疫苗一般是用與正常細胞上的抗原太相似的腫瘤抗原製成的：結果，身體產生較弱的免疫應答，為了避免損害正常細胞，這是一種稱為免疫耐受的過程。相比之下，新抗原疫苗是針對每個患者定製的，使用由患者癌症獨特的突變產生的抗原，並且僅存在於癌細胞上，從而繞過自然免疫耐受過程。

腫瘤疫苗的製備過程

為了創建疫苗，患者的腫瘤樣本和來自患者血液的正常DNA進行全部外顯子測序以揭示僅存在於腫瘤遺傳程序中的突變。因為DNA中存在一些突變，而基因沒有被轉成RNA和蛋白質，所以研究人員使用RNA測序來鑒定導致突變的RNA產生的突變，然後通常將其轉化為蛋白質。

由於T細胞只能識別被免疫系統的HLA分子「呈遞」給他們的新抗原，所以製備疫苗的關鍵步驟是使用計算機演算法來預測哪些新抗原肽將強烈地結合到HLA分子上被T細胞識別。近年來已經開發了諸如NetMHC的演算法，使得選擇用於疫苗的HLA結合新抗原肽是可行的。將這個工具應用於六個患者的腫瘤樣本，為每個患者的個人疫苗產生了數十種獨特的新抗原。

最後，選擇的新抗原肽被合成並與輔助劑 - 一種有助於啟動免疫應答的生物化學物質混合。然後將疫苗注射到患者的皮膚下，用5次引發劑量接著兩次加強劑量的疫苗。

該疫苗兩種–CD8+殺傷細胞和CD4+輔助性T細胞 針對新抗原產生反應。當團隊對接種疫苗的每個病人對免疫系統的影響進行研究後，他們發現，T細胞類型確實是由疫苗活性和可識別的新抗原結合HLA分子。最重要的是，許多T細胞能夠直接識別腫瘤細胞，這表明疫苗觸發了腫瘤特異性免疫反應，可能針對病人的腫瘤。

「未來的新抗原疫苗試驗將招募更多的晚期患者測試疫苗的療效，利用預測來提高有效的新抗原和檢查點抑制劑和其他免疫療法協同試驗的抗原呈遞的改進方法，」科學家們說。「如果成功，在隨後的試驗中，個體化疫苗將被用於各類癌症，擁有足夠數量的新抗原接種疫苗具有巨大潛力。」

這項研究由國家衛生院資助nci-1ro1ca155010-02。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！