史上最全腫瘤免疫療法（一）

最近幾年腫瘤治療領域什麼東西最火？答案毫無疑問指向腫瘤免疫治療！腫瘤免疫治療在國內外的腫瘤患者、醫學界、藥廠、投資機構、新聞媒體等圈子，掀起了討論和追逐的熱潮：PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、基因療法……一時間，各種相關的、不相關的中英文辭彙，連篇累牘，激起瀕臨絕症的病友心底強烈的求生願望。形形色色的腫瘤免疫治療技術讓人眼花繚亂，真假難辨。

不少腫瘤患者，對免疫治療，盲目樂觀、躍躍欲試；有的患者，甚至不惜重金、冒著生命危險，去嘗試依然處於研發早期階段的、連安全性都無法保證的「腫瘤免疫治療新技術」。

腫瘤免疫治療是什麼？

什麼樣的腫瘤免疫治療是靠譜的？

什麼是不成熟的？

什麼是在大忽悠？

癌度將推出系列文章，綜述腫瘤免疫治療的過去、現在及未來，帶您遨遊於腫瘤免疫治療的知識海洋中，力爭讓每一個普通的患者、病屬都能練就「火眼金睛」，不再迷茫！

一、免疫學基礎

免疫的基本概念

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免疫

免疫的英文是「immunity」，來源於拉丁文「immunitas」，其原意是免除差役，免除賦稅。引申到醫學的時候，一開始指免除瘟疫，即抵抗傳染病的能力。對人體免疫功能的認識首先就是從抗感染免疫開始，機體抗感染的能力被認為是人體的免疫能力。

免疫系統的重要生理功能就是對「自己」和「非己」抗原的識別和應答，以它識別和區分「自己」和「非己」抗原分子的能力，起著排異和維持自身耐受的作用。

圖1 傳統免疫系統對「自己」和「非己」的識別和反應模式

免疫的現代概念指的是機體免疫系統識別「自己」和「非己」，對自身成分產生天然免疫耐受，對非己異物產生排除作用，維持內環境穩定的一種生理功能。醫學免疫學是一門研究人體免疫系統的組成和功能，免疫應答的規律和效應，在健康和疾病條件下的免疫現象，應用免疫學理論和方法進行診斷、預防和治療的科學。

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抗原

抗原的英文是「antigen」，是指所有能激活和誘導免疫應答的物質，通常指能被T、B淋巴細胞表面特異性抗原受體（TCR或BCR）識別及結合，激活T、B細胞增殖、分化、產生免疫應答效應產物（特異性淋巴細胞或抗體），並與效應產物結合，進而發揮適應性免疫應答效應的物質。

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抗體

抗體的英文是「antibody」，是指機體的免疫系統在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所產生的、可與相應抗原發生特異性結合的免疫球蛋白。

所有抗體都是免疫球蛋白。抗體的基本結構是一「Y」型的四肽鏈，由兩條完全相同的重鏈和輕鏈組成。重鏈和輕鏈之間以二硫鍵相連，組成一個輕、重鏈配對的對稱分子。按照抗體重鏈C區的氨基酸組成和抗原特異性不同，抗體分為5個類別，即IgM、IgD、IgG、IgA、IgE。在同一類抗體中，又根據其重鏈抗原性和二硫鍵的數目和位置不同，分為亞類。例如，IgG有IgG1-IgG4四個亞類。

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免疫原性

免疫原性的英文是「immunogenicity」，是指抗原被T、B細胞表面特異性抗原受體（TCR、BCR）識別及結合，誘導機體產生適應性免疫應答（活化的T/B細胞或抗體）的能力。

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免疫反應性

免疫反應性的英文是「immunoreactivity」，是指抗原與其所誘導產生的免疫應答效應物質（活化的T/B細胞或抗體）特異性結合的能力。

免疫系統及其功能

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免疫系統的組成：

由免疫器官及組織、免疫細胞和免疫分子組成。

表1 免疫系統組成

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免疫系統的功能

免疫防禦：防止外界病原體的入侵及清除已入侵病原體及其他有害物質。

免疫監視：隨時發現和清除體內出現的「非己」成分，如腫瘤細胞、衰老凋亡細胞和病毒。

免疫自穩：通過自身免疫耐受和免疫調節兩種主要的機制來達到免疫系統內環境的穩定。

表2 免疫系統的功能

免疫應答的類型和作用特點

免疫應答是指免疫系統識別和清除抗原的全過程。免疫應答分為固有免疫和適應性免疫兩大類。

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固有免疫

固有免疫又稱為先天性免疫和非特異性免疫，是機體在種系發育和進化過程中形成的天然免疫防禦功能，即出生後就已具備的非特異性防禦功能，是生物在長期進化過程中形成的一系列防禦機制。這種免疫不針對特定抗原，作用範圍廣，發揮作用快，也參與特異性免疫應答過程。

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特異性免疫

特異性免疫又稱獲得性免疫或適應性免疫，是獲得免疫經後天感染（病癒或無癥狀的感染）或人工預防接種（菌苗、疫苗、類毒素、免疫球蛋白等）而使機體獲得抵抗感染能力。這種免疫只針對特定抗原，具有高度特異性、耐受性和記憶性，作用較慢。通常包括B細胞介導的體液免疫應答、T細胞介導的細胞免疫應答、抗原提呈細胞。

圖2 體液免疫和細胞免疫作用機制示意圖

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運行機制和作用特點

人體有三道防線：

第一道防線是皮膚和黏膜，它們不僅能阻擋病原體侵入人體，而且它們的分泌物還有殺菌作用。

人體的第二道防線指的是體液中的殺菌物質和吞噬細胞，體液中含有的一些殺菌物質能破壞多種病菌的細胞壁，使病菌溶解而死亡．吞噬細胞能吞噬和消滅侵入人體的各種病原體。人體的第一、二道防線屬於非特異性免疫。

人體的第三道防線由免疫器官和免疫細胞（主要是淋巴細胞）組成，當病原體進入人體後，會刺激淋巴細胞產生一種抵抗該病原體的特殊蛋白質，叫做抗體，抗體能夠幫助人體清除或滅殺進入人體的病原體；當疾病痊癒後，抗體仍存留在人體內。人體的第三道防線屬於特異性免疫。

正常人體的血液、組織液、分泌液等體液中含有多種具有殺傷或抑制病原體的物質。主要有補體、溶菌酶、防禦素、乙型溶素、吞噬細胞殺菌素、組蛋白、正常調理素等。這些物質的直接殺傷病原體的作用不如吞噬細胞強大，往往只是配合其它抗菌因素髮揮作用。例如補體對霍亂弧菌只有弱的抑菌效應，但在霍亂弧菌與其特異抗體結合的複合物中若再加入補體，則很快發生溶解霍亂弧菌的溶菌反應。

當病菌、病毒等致病微生物進入到人體後，免疫系統中的巨噬細胞首先發起進攻，將它們吞噬到「肚子」里，然後通過酶的作用，把他們分解成一個個片斷，並將這些微生物的片斷顯現在巨噬細胞的表面，成為抗原，表示自己已經吞噬過入侵的病菌，並讓免疫系統中的T細胞知道。

T細胞與巨噬細胞表面的微生物片斷，或者說微生物的抗原，連著相遇後如同原配的鎖和鑰匙一樣，馬上發生反應。這時，巨噬細胞便會產生出一種淋巴因子的物質，他最大的作用就是激活T細胞。T細胞一旦「醒來」便立即向整個免疫系統發出「警報」，報告有「敵人」入侵的消息。這時，免疫系統會出動一種殺傷性T淋巴細胞，並由它發出專門的B淋巴細胞，最後通過B淋巴細胞產生專一的抗體。

殺傷性T淋巴細胞能夠找到那些已經被感染的人體細胞，一旦找到之後便向殺手那樣將這些受感染的細胞摧毀掉，防止致病微生物的進一步繁殖。在摧毀受感染的細胞的同時B淋巴細胞產生的抗體，與細胞內的致病微生物結合使之失去致病作用。通過以上一系列複雜的過程，免疫系統終於保衛住了我們的身體。

當第一次的感染被抑制住以後，免疫系統會把這種致病微生物的所有過程記錄下來。如果人體再次受到同樣的致病微生物入侵，免疫系統已經清楚地知道該怎樣對付他們，並能夠很容易、很準確、很迅速的做出反應，將入侵之敵消滅掉。

圖3 固有免疫系統和適應性免疫系統包含的細胞

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