FDA批准的用於實體瘤治療的單抗類藥物

本文轉載自「葯智網」

全球範圍內癌症已成為導致人類死亡的最主要病因，並且隨著人口的增長及老齡化的出現，發病率日益升高。在所有的治療措施中，標準治療方案主要為手術、化療及放療。儘管化療方案效果顯著，但該措施缺乏對於腫瘤細胞的選擇性，因而容易導致對機體的系統性毒性，以及抗藥性的產生。隨著人類對於腫瘤細胞分子機理的深入了解，靶向治療應運而生。絕大多數靶向治療為容易進入腫瘤細胞的小分子化合物類藥物以及特異性結合在靶標蛋白表面的單克隆抗體類藥物。

基於單克隆抗體藥物的靶向治療是一種腫瘤的免疫治療策略，從原理上統計可以分為幾大不同目標，如阻斷癌變信號通路而影響細胞的增殖及凋亡、阻斷新生血管的生成、調節機體對於腫瘤細胞的免疫反應、對破骨細胞功能的調節，或者利用抗體技術輸送細胞毒性藥物以達到準確殺滅腫瘤細胞的功效等。自第一款單克隆抗體藥物Rituximab被美國FDA批准上市以來，大量的鼠源、人源及嵌合型單克隆抗體藥物獲批用於腫瘤的治療，其中一些為單獨治療方案或同標準化療方案聯用，還有一些方案則處於不同的臨床研究階段。本文即對FDA批准的用於實體瘤治療的單克隆抗體類藥物做一簡要盤點。

表1. FDA批准的用於實體瘤治療的單克隆抗體類藥物。

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阻斷癌變通路藥物

癌變過程通常起始於一些異常的基因突變，並由此導致對於致癌基因的激活，或者抑癌基因的失活。在此過程中，眾多參與細胞增殖的細胞生長因子或酶分子會發生過表達。這些處於不同癌變信號通路的分子通常稱之為腫瘤相關抗原，是控制腫瘤細胞增殖的最佳靶標。

靶向EGFR的單抗類藥物：

EGFR signaling cascades

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是表皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導的受體。EGFR屬於ErbB受體家族的一種，該家族包括EGFR (ErbB-1)，HER2/c-neu (ErbB-2)，Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被稱作HER1、ErbB1，突變或過表達一般會引發腫瘤。EGFR是一種糖蛋白，屬於酪氨酸激酶型受體，細胞膜貫通，分子量170KDa。EGFR位於細胞膜表面，靠與配體結合來激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）。

研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或異常表達。EGFR與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉移及細胞凋亡的抑制有關，其可能機制有：EGFR的高表達引起下游信號傳導的增強；突變型EGFR受體或配體表達的增加導致EGFR的持續活化；自分泌環的作用增強；受體下調機制的破壞；異常信號傳導通路的激活等。EGFR的過表達在惡性腫瘤的演進中起重要作用，膠質細胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過表達。

Cetuximab (Erbitux)：由禮來子公司ImClone研發，於2004年2月12日獲得美國FDA批准上市，2011年1月25日獲得中國CFDA批准上市，商品名為Erbitux。西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性結合正常細胞和腫瘤細胞上的表皮生長因子受體，並競爭性抑制EGF及其他配體與該受體的結合。該藥物的獲批適應症為結直腸癌及頭頸癌。Erbitux是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含100mg/50 ml或200mg/100 ml西妥昔單抗，推薦劑量為首次靜脈輸注400mg/m2 (不少於2小時)，此後每次250mg/m2（不少於1小時），每周一次。

Panitumumab (Vectibix)：Amgen研發，於2006年9月27日獲得美國FDDA批准，商品名為Vectibix。Panitumumab是一種全人源IgG2k型單克隆抗體，能與正常細胞和腫瘤細胞上的EGFR特異性結合，從而競爭性抑制EGFR與其配體的結合。該藥物用於治療野生型KRAS轉移性結直腸癌。Vectibix是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含100mg/5 ml、200mg/10ml、400mg/20ml Panitumumab。推薦劑量為每次6mg/kg，靜脈滴注60分鐘（≤1000mg）或90分鐘（>1000mg），每14天一次。

Necitumumab (Portrazza)：禮來研發，於2015年11月24日獲得美國FDA批准，2016年2月15日獲得歐洲EMA批准上市，商品名為Portrazza。Necitumumab是一種EGFR拮抗劑，能夠結合EGFR並阻斷其與EGFR配體的結合。該藥物獲批適應症為轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌，需要與Gemcitabine和Cisplatin聯合用藥。Portrazza是一種靜脈滴注液，每瓶含800mg/50 ml Necitumumab。推薦劑量為每次800mg，靜脈滴注60分鐘以上，於每個療程（3周）的第1和8日給葯。

靶向HER2的單抗類藥物：

人表皮生長因子受體 2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的一個成員。受體的聚合作用會導致受體酪氨酸殘基的磷酸化，並啟動多種信號通路導致細胞增殖和腫瘤發生。作為預後和預測生物標誌物，大約15-30%的乳腺癌和10-30%的胃/食管癌會發生HER2基因擴增或過表達。HER2的過度表達也可見於其他腫瘤如卵巢、子宮內膜、膀胱、肺、結腸和頭頸部。近年來，針對HER2靶點設計的藥物一直是研究的熱點。

Trastuzumab (Herceptin)：曲妥珠單抗由基因泰克研發，於1998年9月25日獲得美國FDAD批准，2002年9月5日獲得中國CFDA批准上市，商品名為Herceptin。曲妥珠單抗是一種可結合於HER2受體的胞外段單克隆抗體域IV的人源化IgG1k型單克隆抗體類藥物。已經闡明的曲妥珠單抗的活性機制包括：（1）抑制HER2脫落，（2）PI3K-AKT通路受抑制，（3）細胞信號衰減，（4）抗體依賴性細胞毒性，和（5）腫瘤血管生成受到抑制作用。該藥物用於治療HER2過表達的乳腺癌患者、HER2過表達的轉移性胃癌或食管胃交界腺癌。Herceptin是一種靜脈滴注用凍乾粉，每瓶含60mg、150mg或440mg曲妥珠單抗。推薦劑量為首次用藥4mg/kg，之後每周2mg/kg；或者首次用藥8mg/kg，之後每3周6mg/kg，持續用藥52周。

Pertuzumab (Perjeta)：由基因泰克研發，於2012年6月8日獲得美國FDA批准，商品名為Perjeta。帕妥珠單抗是一種單克隆抗體，可通過阻斷 HER2 受體的二聚化，阻斷細胞周期並誘導細胞凋亡。帕妥珠單抗與配體的結合位點與曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批准與曲妥珠單抗和多西他賽等聯合用於未經激素治療或化療等既往治療的 HER2陽性轉移性乳腺癌患者。從研究結果來看，接受帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯合多西他賽治療的無進展生存期平均可延長 6.1 個月，而心臟毒副作用無增加或僅有最小程度的增加。帕妥珠單抗還被批准聯合曲妥珠單抗用於在 HER2 陽性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新輔助治療。Perjeta是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含420mg/14 ml pertuzumab，推薦劑量為840mg，靜脈滴注60分鐘以上，隨後420mg，靜脈滴注30-60分鐘，每三周一次。

靶向雙唾液酸神經節苷脂GD2的單抗類藥物：

腫瘤相關的神經節苷脂已成為單抗類抗腫瘤藥物的重要靶點，通常為隸屬於糖鞘脂家族的糖基化脂類分子。這其中，GD2過表達於成神經細胞瘤的細胞表面，而在神經元、皮膚黑色素細胞和外周感覺神經纖維則未有此現象。GD2可以誘導FAK及Lyn蛋白激酶的磷酸化，從而增加細胞的遷移性、侵襲性及運動能力，並且該分子同成神經細胞瘤的惡性程度相關。除此之外，GD2在黑色素瘤、小細胞肺癌和骨與軟組織肉瘤也存在表達。

Dinutuximab (Unituxin)：最初由國立癌症研究所和默克雪蘭諾聯合研發，於2015年3月10日獲得美國FDA批准，2015年8月14日獲得歐洲EMA批准上市，商品名定為Unituxin。Dinutuximab是一種靶向於雙唾液酸神經節苷脂GD2的嵌合IgG1k型單克隆抗體，能與成神經細胞瘤上的GD2結合，通過抗體依賴的細胞毒作用ADCC和補體依賴的細胞毒作用CDC殺傷腫瘤細胞。該藥物獲批適應症為兒童高風險成神經細胞瘤。Unituxin是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含量為17.5mg/5 ml dinutuximab。推薦劑量為每日17.5mg/m2，靜脈滴注10-20小時，連續4日，共5個周期。

靶向PDGFR-α的單抗類藥物：

血小板衍生生長因子受體（PDGFR，Platelet-derived growth factor receptor) 是PDGFR信號轉導途徑中的重要成員，為一種單鏈跨膜糖蛋白，屬於III型酪氨酸蛋白激酶家族，分布於人體組織，如平滑肌細胞SMC、成纖維細胞、內皮細胞、神經膠質細胞核軟骨細胞等。PDGFR包括PDGFRα和PDGFRβ兩種，在促進腫瘤細胞的增值、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。PDGFR與配體結合後發生受體各亞單位二聚化，酪氨酸激酶區活化和自身磷酸化反應，引起不同信號轉導通路級聯反應的發生，在細胞有絲分裂、細胞骨架重排、趨藥性選擇等與生長增殖密切有關的事件中起到重要作用。PDGFR與其配體結合可直接提高細胞間粘附分子的降解，促進腫瘤的侵襲與轉移。

Olaratumab (Lartruvo)：禮來研發，於2016年10月19日獲得美國FDA批准，商品名為Lartruvo。Olaratumab是一種全人源的IgG1k型單克隆抗體，能結合血小板衍生生長因子PDGFRα，從而阻斷其信號的傳遞。該藥物批准適應症為軟組織肉瘤STS成年患者的治療。Lartruvo是一種靜脈滴注液，每瓶含500mg/50 mlolaratumab，推薦劑量為每次15mg/kg，於每周期（21天）的第2和8日進行滴注，每次60分鐘以上，直至疾病進展或出現強烈毒副作用；前8個周期應配合多柔比星聯合治療。

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阻斷新生血管生成類藥物

血管生成作為一種可控的過程發生於發育及血管重構過程中，並且會對於一些促凋亡及抑凋亡因子做出相應的反應。然而，在某些諸如腫瘤的病理過程中，腫瘤細胞會誘導其周圍新生血管的生成，從而會導致腫瘤組織的快速生長及遷移，該類患者往往預後較差。考慮到新生血管生成對於腫瘤組織生長及轉移的重要性，控制該過程的發生已成為抗腫瘤治療策略中非常重要的一個領域。

靶向VEGF/VEGFR的單抗類藥物：

Bevacizumab (Avastin)：基因泰克研發，於2004年2月26日獲得美國FDA批准，2010年2月26日獲得中國CFDA批准上市，商品名為Avastin。貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內皮生長因子VEGF特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內皮細胞表面的受體Flt-1和KDR的結合，達到抑制腫瘤血管生成的效果。該藥物獲批適應症為轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質瘤。Avastin為靜脈滴注用溶液，每瓶寒100mg/4 ml或400mg/16 ml貝伐珠單抗。

Ramucirumab (Cyramza)：該藥物的開發基於Dyax的抗體噬菌體展示文庫，於2014年4月21日獲得美國FDA批准上市，商品名為Cyramza。Ramucirumab是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向於血管內皮生長因子受體VEGFR2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。該藥物獲批適應症為晚期胃癌或胃食管結合部位腺癌、轉移性非小細胞肺癌和EGFR或ALK基因突變的腫瘤。Cyramza是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含100mg/10ml 或500mg/50ml ramucirumab。胃癌的推薦劑量為每次8mg/kg，每兩周一次；非小細胞肺癌的推薦劑量為每個療程（21天）的第一天靜脈滴注10mg/kg。

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免疫反應調節類藥物

腫瘤免疫治療種類眾多，但本質上絕大多數都是通過T細胞發揮抗腫瘤作用，從傳統細胞因子、多肽類藥物到最新的免疫檢查點抑製劑與CAR-T細胞治療均是間接或者直接激活人體T細胞來清除腫瘤細胞。在有效的抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心的執行者，首先被T細胞受體（T cell receptor，TCR）介導的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號精細調節T細胞反應的強度和質量，這些抑制信號即為免疫檢查點。在生理情況下，共刺激分子與免疫檢查點分子保持平衡，從而最大程度減少對於周圍正常組織的損傷，維持對自身組織的耐受、避免自身免疫反應。而腫瘤細胞可以通過此機制，異常上調共抑制分子及其相關配體，抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。針對免疫檢查點的阻斷是增強T 細胞激活的有效策略之一，也是近些年抗腫瘤藥物開發最熱門靶點。目前臨床研究最為透徹的免疫檢查點分子有：細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）、PD-1及PD-L1，除此之外還有BTLA、VISTA、TIM3、LAG3 等位點。

靶向CTLA-4的單抗類藥物：

Ipilimumab (Yervoy)：百時美施貴寶研發，於2011年3月25日獲得美國FDA批准上市，商品名為Yervoy。Ipilimumab是一種全人源IgG1k型單克隆抗體，能夠結合人細胞毒性T淋巴細胞相關抗原CTLA-4，阻止其與配體CD80和CD86的結合，而阻斷CTLA-4可以增加T細胞的活性和增殖能力。該藥物的獲批適應症為不可切除的或轉移性黑色素瘤。Yervoy是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含50mg/10ml或200mg/40ml Ipilimumab。推薦劑量為每次3mg/kg，靜脈滴注90分鐘以上，每三周一次，共4次。

靶向PD-1的單抗類藥物：

Nivolumab (Opdivo)：由小野製藥和百時美施貴寶聯合研發，於2014年12月22日獲得美國FDA批准上市，商品名為Opdivo。Nivolumab是一種全人源單克隆抗體，作為程序性死亡受體PD-1阻斷劑，能夠結合PD-1並解除PD-1通路對T細胞的抑制作用。該藥物的批准適應症為不可切除的或轉移性黑色素瘤、晚期或轉移性腎細胞癌、轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌、經典型霍奇金淋巴瘤、晚期或轉移性尿路上皮癌、處於鉑類化療期間或化療之後的晚期轉移性非小細胞肺癌和鉑類化療期間或化療後疾病進展患者頭頸部複發或轉移性鱗狀細胞癌。Opdivo是一種靜脈滴注用溶液，每瓶含20mg/2ml、40mg/4ml或100mg/10ml Nivolumab。推薦劑量為3mg/kg（經典霍奇金淋巴瘤）或240mg（黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌），兩周一次。

Pembrolizumab (Keytruda)：由默沙東研發，於2014年9月4日獲得美國FDA批准，2015年7月17日獲得歐洲EMA批准，2016年8月28日獲得日本PMDA批准上市，商品名為Keytruda。Pembrolizumab是一種人源化單克隆抗體，作為程序性死亡受體PD-1阻斷劑，能夠結合PD-1並解除PD-1對T細胞的抑制作用。該藥物的獲批適應症為晚期、不可切除的或轉移性黑色素瘤、非小細胞肺癌和頭頸癌。Keytruda用於靜脈滴注，每瓶含50mg凍乾粉，20mg/0.8ml溶液或100mg/4ml溶液，推薦劑量為每次2mg/kg，靜脈滴注30分鐘以上，每三周一次。

Atezolizumab (Tecentriq)：基因泰克研發，於2016年5月18日獲得美國FDA批准上市，商品名為Tecentriq。Atezolizumab是一種Fc區改造的人源化單克隆抗體，作為程序性細胞死亡配體PD-L1阻斷劑，能與腫瘤細胞或腫瘤浸潤性免疫細胞上的PD-L1受體結合，並阻斷其與T細胞及抗原遞呈細胞中PD-1和B7.1受體的相互作用，從而解除PD-L1/PD1介導的免疫抑制。該葯獲批用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療，適用人群為在鉑類化療期間或化療後病情惡化，或接受鉑類化療聯合新輔助或輔助外科治療12個月內病情進展的患者。此外，Atezolizumab也批准用於鉑類化療後疾病進展以及接受EGFR或ALK靶向藥物治療後疾病進展的轉移性非小細胞肺癌患者。Tecentriq是一種靜脈滴注液，每瓶20ml含1200mg atezolizumab，推薦劑量為每次1200mg，靜脈滴注一小時以上，每三周一次。

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破骨細胞功能調節類藥物

以乳腺癌或前列腺癌為代表的實體瘤，或以多發性骨髓瘤為代表的血液系統疾病常常會遷移至骨組織。腫瘤細胞與骨基質之間的相互作用，促使破骨細胞活化並導致骨破壞現象的發生。當破骨細胞再吸收骨組織時，他們釋放生長因子儲存在骨基質中，從而激活腫瘤細胞的增殖，形成惡性循環。破骨細胞的成熟及激活由RANKL分子同其在細胞表面受體RANK的結合所介導。對於一些晚期癌症患者而言，採用單克隆抗體類藥物靶向破骨細胞的激活來阻斷這種惡性循環，可能是一個很有希望的活性靶點。

Denosumab (Xgeva, Prolia)：安進原研，於2010年6月1日貨的美國FDA批准上市，商品名分別為Xgeva及Prolia。Denosumab是一種全人源的IgG2型單克隆抗體，能夠結合RANK配體，後者是一種在破骨細胞的形成、功能和存活過程中所必須的可溶性或跨膜蛋白。該藥物獲批的適應症為骨轉移性實體瘤患者的骨相關事件、巨骨細胞瘤、惡性腫瘤患者高血鈣、具有高度骨折風險的骨質疏鬆。Prolia為皮下注射用溶液，每瓶含60mg/ml denosumab，推薦劑量為每次60mg，每六個月一次。Xgeva也是皮下注射用溶液，每瓶含120mg/1.7ml denosumab，推薦劑量為每次120mg，每四周一次。

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抗體偶聯藥物

抗體偶聯藥物是指將具有高度靶向性的單克隆抗體，通過特定的一段連接片段，實現同具有細胞毒性抗腫瘤藥物的偶聯，從而將抗體的高度選擇性與藥物的抗腫瘤活性合二為一。2000年，第一個ADCs藥物Mylotarg經FDA批准上市用於治療急性髓系白血病，標誌著ADC技術逐步進入大發展階段。抗體偶聯藥物實現了兩大類治療藥物的優勢互補，在具有高度靶點選擇性的同時，擴大了藥物的治療窗口範圍。

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)：Ado-Trastuzumab Emtansine是一種由單克隆抗體曲妥珠單抗與細胞毒性藥物組成的抗體藥物偶聯體。大多數HER2陽性轉移性乳腺癌患者最終發展為耐藥性。Ado-Trastuzumab Emtansine可使曲妥珠單抗和細胞毒藥物 DM1 靶向作用於HER2過表達細胞，從而克服耐葯機制。Ado-trastuzumab作為單葯被批准用於經曲妥珠單抗和紫杉醇藥物分別或聯合既往治療的 HER2 陽性、轉移性乳腺癌患者。該項批準是基於EMILIA試驗的結果，後者對 ado-trastuzumab 與拉帕替尼加卡培他濱進行了比較。研究顯示ado-trastuzumab較拉帕替尼加卡培他濱可顯著延長無進展生存期和總生存期，且毒性作用較小。ado-trastuzumab推薦劑量為3.6?mg/kg IV輸注?Q3周，直到疾病進展或出現不可接受的毒性。最常見的不良反應包括疲勞、噁心、肌肉骨骼疼痛、頭痛、血小板減少症、轉氨酶、便秘和周圍神經病變。嚴重的不良反應包括肝衰竭、肝性腦病、結節性再生性增生、心功能不全和肺間質疾病。

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前景與展望

自1997年第一種藥物獲批以來，單克隆抗體藥物在腫瘤治療領域取得了長足的進步，大量單抗藥物被用於實體瘤的一線及二線標準治療方案。近些年分子生物學及蛋白質工程的發展也使得嵌合性、人源化乃至全人源的單克隆抗體成為治療癌症的新手段，特別是嵌合型抗體可以將高細胞毒性的抗腫瘤藥物直接輸送至腫瘤所在的微環境中。單抗類藥物具有高親和力、高特異性的特徵，因而對於惡性腫瘤的治療具有高度靶向性。隨著單抗藥物實現部分或全部人源化，已經很大程度解決了抗體本身的抗原性問題以及不能有效活化體內免疫效應細胞的問題。

儘管單克隆抗體類藥物在臨床應用中取得了某些常規治療手段難以企及的療效，但並不代表這一領域毫無缺陷。目前用於臨床的抗體類藥物，實現全人源化的相對較少，這不僅存在過敏風險，長期應用還會出現人抗鼠抗體影響療效；另外單抗所靶向的抗原分子不同程度的表達與正常組織和細胞中，治療過程中很可能會發生交叉反應；而單抗藥物在阻斷腫瘤細胞信號通路的同時，也可能會阻斷細胞正常的生理信號傳遞，從而導致副作用的產生。另外一些值得關注的問題包括靜脈給藥方式、治療過程中出現的耐藥性問題等等。

隨著藥物研發水平及新技術的加入，對抗體進行某些修飾使之更加高效低毒成為可能，如通過DNA重組技術製備的小分子抗體，在保留與抗原特異性高親和力結合的同時，成功解決了自身的抗原性問題，展示了良好的臨床應用前景；單克隆抗體與細胞毒性藥物偶聯後，既能與靶分子特異性結合引起免疫攻擊，又能直接殺傷腫瘤細胞，這類耦合抗體已經成功用於淋巴瘤的治療。另外，將現有抗體實現完全人源化，尋找新的靶點，製備臨床療效更高的抗體是單克隆抗體類藥物未來的發展方向。可以預見，在實體瘤治療領域，單抗類藥物將扮演愈發重要的角色。

縮略詞表：

ADC：Antibody-drug conjugates

ADCC：Antibody-dependent cellular cytotoxicity

ALCL：Anaplastic large cell lymphoma

ALL：Acute lymphoblastic leukemia

ASCT：Autologous stem cell transplant

CD：Cytotoxic drugs

CDC：Complement-dependent cytotoxicity

DC：Dendritic cells

EGFR：Epidermal growth factor receptor

EMA：European Medicines Agency

FDA：Food and Drug Administration

HL：Hodgkin lymphoma

mAbs：Monoclonal antibodies

mCRC：Metastatic colorectal cancer

NK：Natural killer cells

NSCLC：Non-small cell lung cancer

sALCL：ystemic anaplastic large cell lymphoma

scFV：Single chain variable fragment

TAA：Tumor associated antigens

End

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