記憶衰退與一種關鍵酶存在關係，MIT科學家找到了破解之法

在阿爾茨海默病患者的大腦中，形成新記憶所需的許多基因常常會受到阻礙，而這就是患者認知衰退的主要元兇之一。

如今，麻省理工的研究人員表明，通過干擾那些阻礙記憶形成的酶，就能成功地逆轉小白鼠的記憶喪失。這種酶叫做組蛋白脫乙醯酶類-2（Histone deacetylases, HDAC-2），它會構築一道封鎖，關閉形成新記憶所需的基因。

許多年來，科學家和製藥公司一直在致力開發能阻斷這種酶的藥物，但大多數藥物也會同時阻礙HDAC家族的其它成員，可能引起毒副作用。不過，來自麻省理工的研究團隊現在已經找到了一種專門消滅HDAC-2的方法 — 就是阻止HDAC-2與特異性蛋白-3（Specificity protein-3, Sp3）的接觸。

麻省理工學院Picower學習與記憶研究所所長、該研究的資深作者 Li-Huei Tsai 說：「這是一個十分振奮人心的發現，我們還是首次探明了HDAC-2管制突觸基因表達的具體機制」。

對於阿爾茨海默患者來說，阻止這種機制的形成或許就能為治療記憶喪失提供新的途徑。在這項研究中，研究人員使用了體積較大的蛋白質片段對HDAC-2進行干擾；但如果想要當成臨床藥物使用，就應該使用結構更小的分子。

於2007年， Li-Huei Tsai 首先發現了阻斷HDAC活動可能會逆轉小白鼠的記憶喪失，恢復正常的認知功能。HDAC分為幾種類型，它們的主要功能就是改造組蛋白 - 也就是纏繞在DNA周圍的蛋白質，然後形成染色質結構。當染色質被改造並壓縮過後，DNA片段中的基因表達幾率會變得更小。

在人類細胞里，大約有十多種形式的HDAC，但 Li-Huei Tsai 發現只有 HDAC-2 才是封閉記憶基因的元兇；她還發現HDAC-2在阿爾茨海默病患者體內的水平普遍偏高。

「我們認為HDAC-2是記憶基因表達的主要調節因子；而阿爾茨海默病期間，患者體內的HDAC-2水平會升高，阻礙了記憶基因的表達，」 她說，「如果我們可以通過抑制HDAC-2 的活動或降低HDAC-2的水平來消除阻礙，就能恢復學習和記憶所需的基因表達。」

但困難的是，大多數HDAC抑製劑在控制HDAC-2的同時也會影響HDAC-1；正因為HDAC-1對細胞增殖（尤其對白細胞和紅細胞）是必不可少的，所以對其的不利影響會帶來毒副作用。

為了找到針對HDAC-2的治療方法，Li-Huei Tsai 決定先找出那些幫助酶結合基因以形成記憶的蛋白質。首先，她分析了未曾患阿爾茨海默病的屍檢腦樣本中所獲得的基因表達數據，其中包括28個高水平HDAC-2樣本和35個低水平樣本。這次研究發現超過2000種基因都與HDAC-2的水平非常相近，表明這些基因或許與HDAC-2有著密切聯繫。

根據對已知基因的功能、以及對一些基因會如何接觸HDAC-2的了解，研究人員們從2000多種基因中挑出了三個進行下一步實驗。這些測試表明，HDAC-2必須有Sp3基因的幫助才能在染色質上附著，從而產生對記憶基因的阻礙。

為了進一步確認，研究人員也檢測了阿爾茨海默患者死後腦中的基因表達數據，發現HDAC-2和Sp3的水平果然有著極大的相關性。

隨後，研究人員降低了患有阿爾茨海默病的小白鼠體內的Sp3水平。他們發現停止Sp3基因的活動恢復了小白鼠們形成長期記憶的能力。

研究人員使用了一種短RNA（核糖核酸）鏈在這些實驗中對Sp3進行「去除工作」，但若是要將這種方法用於恢復人類的記憶功能，科學家更希望用小分子蛋白質或化合物的形式來開發藥物。

為此，研究人員找出了Sp3與HDAC-2蛋白結合的那一部分。只要過量製造HDAC-2的神經元將大部分Sp3吸收，就能防止它結合HDAC-2並阻礙記憶基因的形成。

除此之外，這種方法還不會干擾到細胞增殖。也就是說，比起一般的HDAC抑製劑來說，這種更有針對性的方法並不會帶來更強烈的副作用。

「這種治療方法只會對HDAC-2起到作用，不會影響其他的HDAC，比如同源的HDAC-1；也將改善HDAC-2抑製劑缺乏針對性的缺陷」，德國神經性疾病中心教授Andre Fischer說道。

研究人員用來阻斷本研究中相互作用的蛋白質片段含有約90個氨基酸，對於藥物來說還有些偏大，所以他們希望找到稍小但仍舊有效的蛋白質片段；或者找到一種破壞Sp3與HDAC-2相互作用的化合物。

Li-Huei Tsai 也希望進一步調查與HDAC-2相關的其他基因，找出其他的用藥基因關鍵點。 她也計劃研究這種方法是否會有助於治療其他與HDAC-2水平增高有關的疾病，例如創傷後應激障礙等。

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