一場沒有硝煙的戰爭：青蒿素類藥物走向世界為何曾失敗

1981年聯合國計劃開發署、世界銀行、世界衛生組織熱帶病研究和培訓特別規劃署贊助的瘧疾化療科學工作組（SWG/CHEMAL）第四次會議。沈家祥（前排左一），周克鼎（前排左三），陳海峰（前排右四），曾美怡（二排左三），屠呦呦（二排左四），李國橋（四排左三），施凜榮（四排左四）。

摘要：

本文介紹了中國科學家與世界衛生組織合作研製青蒿素類藥物的曲折歷史。中國科學家從藥用植物中發現青蒿素並對其進行結構改造後，將各種高效、速效的青蒿素衍生物向國際公開，尋求國際合作以造福更多瘧疾患者。

這項國際合作沒有能夠成功，其中有科技體制方面的問題，但更多的是中國自身產業化能力的缺失以及對某些問題的重視程度不夠。通過分析這段歷史的經驗教訓，希望能夠為以後中國藥物研發之路提供一些借鑒。

撰文｜黎潤紅 饒 毅 張大慶

責編｜程 莉

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

與世界衛生組織的初次「交手」

1967年，中國為了支援越南抗擊美國，最高領導下達了研究抗瘧新葯緊急援外任務（五二三任務）。在這項任務中，科學家從傳統中藥中發掘出了青蒿素，後來又相繼研製出了3個療效更好的青蒿素衍生物（青蒿琥酯、蒿甲醚、雙氫青蒿素）。為了提高治癒率和延緩抗藥性的產生，醫藥學家們又在青蒿素衍生物的基礎上，結合五二三任務中發明的其他化學抗瘧新葯，如本芴醇和磷酸萘酚喹等，研製出了各類青蒿素類復方藥物，並通過國際合作，將青蒿素類抗瘧藥物推向世界（[1]，頁1—23）。關於青蒿素以及青蒿素類藥物的發現歷程，筆者已有文章和書籍介紹[2—5]，本文不再贅述。本文主要聚焦於20世紀70年代末80年代初，中國科學家如何尋求青蒿素類單方藥物與國際的合作，國外的相關機構又如何來對待中方這個自主研發、療效顯著的抗瘧新葯。雖然說是合作，實則像是一場沒有硝煙的戰爭，背後有著多少曲折的故事，同時又有著多少無形的較量。雖然這是一段未能成功的合作，但是卻也為後來複方藥物的合作成功提供了一定的基礎。

1.WHO對青蒿素類藥物的關注

中國是世界衛生組織（WHO）的創始國之一，從1945年世界衛生組織的創議、籌備到1948年的正式成立，中國都積極主動參與其中。中華人民共和國成立以後，由於國內政治及國際環境的影響，中國在世界衛生組織並未取得合法席位，直到1972年5月，第25屆世界衛生大會通過決議，恢復中華人民共和國在世界衛生組織的合法席位。同年8月，世界衛生組織總幹事馬戈林諾·戈梅斯·坎道（Marcolino Gomes Candau）訪華探討雙方合作事宜[6]。1973年5月，衛生部部長黃樹則率中國代表團出席第26屆世界衛生大會，中國當選為執委會成員國。同年6月，世界衛生組織總幹事坎道宣布，任命中華人民共和國兒科教授張煒遜為世界衛生組織助理總幹事[7]。1978年9月29日—10月15日，新任世界衛生組織總幹事哈夫丹·馬勒（Dr. Halfdan T. Mahler）訪華期間，衛生部部長江一真與其就擴大中國與世界衛生組織的衛生技術合作舉行了會談，並簽訂了《中華人民共和國衛生部與世界衛生組織衛生技術合作備忘錄》[8]。

隨後，衛生部擬定了與世界衛生組織在寄生蟲病方面進行技術合作的會談方案。該方案涉及兩個問題，一是關於在中國建立世界衛生組織寄生蟲病合作中心，包括血吸蟲、瘧疾、絲蟲病等，另一個是合同性技術服務協定項目，主要是青蒿素類藥物的研發、瘧疾免疫等。

中方最初試圖就青蒿素類藥物與WHO開展多方位的合作，包括實施規劃項目和建立技術合作方案、提供獎學金進行專業人才培養、世界衛生組織派出臨時顧問、資助國內開展活動費用、購買儀器設備、短期訪問和技術考察等。

1980年3月，世界衛生組織熱帶病培訓研究特別規劃署（The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases，TDR）/ 抗瘧藥物指導委員會（the Steering Committee on Drugs for Malaria，CHEMAL）的彼得斯（Wallace Peters）教授應中國衛生部的邀請來訪 ，由中醫研究院中藥研究所（現中國中醫科學院）的李澤琳負責接待。會談中，彼得斯教授建議以TDR / CHEMAL的名義在北京召開一次國際會議，並提出可資助中國學者到他的實驗室做青蒿素的進一步研究。

1980年10月，李澤琳受WHO資助前往倫敦衛生及熱帶醫學學院（London School of Hygiene and Tropical Medicine，LSHTM）彼得斯教授實驗室開展青蒿素的藥理研究工作。她是青蒿素項目最早派到國外做研究的學者。李澤琳原計劃在英國工作一年，後因研究需要又延續了一段，於1982年1月回國。

李澤琳在出國前就已經開展了青蒿素類藥物對瘧原蟲作用機理的研究，在國外則主要的研究工作包括：

青蒿素類藥物抗瘧效果及毒性研究，用N株鼠瘧原蟲，對小鼠進行四天治療實驗及毒性試驗比較，結果證明青蒿素抗瘧作用好、毒性低而對氯喹抗性株數瘧原蟲實驗表明對重度氯喹抗性株有一定交叉抗性。

青蒿素及衍生物對鼠瘧原蟲糖代謝的影響。

用同位素氚標記核酸前提次黃嘌呤滲入實驗方法，研究青蒿素及其衍生物對人體惡性瘧核酸代謝的影響。幾年之後在TDR的資助下上海藥物所的顧浩明研究員也參加了這個團隊的工作。

根據彼得斯教授的建議，並在WHO助理總幹事陳文傑教授的積極推動下，1980年12月5日，WHO總幹事馬勒（H. Mahler）博士致信衛生部長錢信忠：「因為發展新抗瘧藥物非常緊迫，TDR / SWG-CHEMAL認為下一次科學工作會議應討論抗瘧葯青蒿素及其衍生物，優先考慮在中國召開，並建議此會議於1981年4月上旬在北京或其他地方舉行。」 根據馬勒的建議，衛生部、國家醫藥管理總局、國家科委向國務院提交了申請關於在北京召開青蒿素國際學術會議的報告，該報告於1981年4月得到了國務院的批准。

由於「523辦公室」已於1981年3月正式撤銷，衛生部為此會議臨時組建了會議籌備組。從當年4月下旬開始，會議籌備組參照WHO的提議，組織相關人員撰寫了青蒿素及其衍生物的化學、藥理毒理、臨床研究等14篇報告並於6月下旬召開了審稿會，最終在14篇報告的基礎上討論匯總為七個方面的綜合性報告，並組織人員進行了試講和討論。在會上，根據專家的意見，籌備組組織人員進行論文修改和補做一批必要的實驗，草擬了與WHO合作的技術方案等 。同年7月，衛生部副部長黃樹則主持成立了籌備領導小組。

2. 第一次達成協議

1981年10月6—10日，由聯合國計劃開發署、世界銀行、世界衛生組織熱帶病研究和培訓專項資助的瘧疾化療科學工作組（SWG / CHEMAL）第四次會議在北京舉行，大會主題為「抗瘧葯青蒿素及其衍生物的研究」。這是世界衛生組織瘧疾化療科學工作組第一次在日內瓦總部以外召開的會議。在會上，中方宣讀了7篇研究報告，主要內容為：青蒿素的分離和結構測定、青蒿素及其衍生物的化學和化學研究、抗瘧效價和作用機制的初步研究、藥物代謝及葯代動力學研究、急性亞急性及特殊毒性試驗報告和臨床適用報告等[9]。在分組討論時，國外專家就相關專題提出進一步研究的建議。雙方同意按照會議報告中的內容進行合作，在化療科學工作組規劃範圍內製訂有關研究計劃，以便使這些藥物最終能應用於將來的瘧疾控制規劃 。

1981年10月12日，中方與WHO瘧疾化療組在北京友誼賓館舉行了會談 ，雙方就中國青蒿素研究現狀、合作研究、藥物生產、成立指導委員會、學術交流、青蒿素及其衍生物的研究相關內容保密、法律等相關問題達成了協議 。

從會議相關文件看，改革開放之初，中國對國際科研合作的規則還十分陌生，對相關政策的了解只能依靠WHO相關部門。在科研合作中也存在著矛盾的心態，既想要快速了解國際規則又害怕合作給中國的科研成果帶來損失，處處謹小慎微。不過，通過此次會議，中國科學家及科研管理人員開始了解有關藥物註冊、專利、研究工作的標準化等相關事宜。

青蒿素及其衍生物研究指導委員會成立

依據1981年10月會談的精神，衛生部、國家醫藥管理總局於1982年1月5—8日在北京召開了青蒿素及其衍生物研究攻關協作會議。會議制訂了1982—1983年的研究攻關計劃，確定了兩年研究的目標與重點為「按照國際新葯註冊標準要求，優先完成青蒿酯鈉水注射劑、蒿甲醚油注射劑和青蒿素口服製劑的臨床前藥理毒理實驗資料，為進一步實現三藥商品化和國際註冊確立基礎」；同時，還提出了成立青蒿素及其衍生物研究指導委員會（簡稱青蒿素指導委員會）等，該委員會的主要任務是：組織制定和協調科研計劃。另外會議還特彆強調青蒿素及其衍生物的科研成果是集體的成果：

1. 關於統一歸口問題：青蒿素及其衍生物是國家重點研究項目。有關協作的日常工作由中醫研究院牽頭負責，遇有重大問題必須報請衛生部、國家醫藥管理總局審批。它的一切科研成果都是全國多部門、多單位長期共同努力協作的結果。為維護國家利益不受損失，在今後工作中，凡需向WHO或國外提供有關青蒿素及其衍生物的研究資料、原料、製劑及進行各種形式的合作談判等，均由衛生部外事局統一歸口，根據情況由衛生部外事局與有關部門或單位協商處理，或報請上級批准。

2. 要繼續發揚全國一盤棋和大協作的精神。會議認為要搞好與WHO的技術合作，首先是搞好我們國內的協作。青蒿素及其衍生物為我國首創藥物，但要真正把這些新葯達到國際註冊標準，進入國際市場推廣應用，還有大量的工作要做。這些不是一個部門、一個單位所能辦得到的，必須依靠全國大協作和各部門、各單位共同支持，提倡全國一盤棋的精神，顧全大局，團結攻關。

1981年錢信忠與參會的國內外專家交談

參會的有中醫研究院、軍事醫學科學院、中國醫學科學院、上海醫藥工業研究院、中國科學院上海藥物研究所以及廣東、廣西、雲南、山東等有關科研、院校藥廠的代表共50多人。在這次會上，成立了青蒿素指導委員會，正式文件於當年3月20日下發 。

據中醫研究院中藥研究所副所長張逵回憶：青蒿素指導委員會的秘書處當時設在在中醫研究院賓館地下室的一間小屋子裡，只有兩套辦公桌椅、一部電話、一張雙層單人床和幾個資料櫃，外地的秘書朱海同志來京辦事也住在這裡。周克鼎家住丰台干休所，每天風裡來雨里去，要乘公交車兩個多小時到東直門這間辦公室里上班，他放棄在軍事醫學科學院可能升遷和提高待遇的機會，只為使青蒿素類藥物早日走向世界（[10]，頁48）。

青蒿素類藥物與WHO合作的艱難之路

1. 青蒿素指導委員會規劃和與TDR擬定的七項合作

為了推動青蒿素類藥物走向世界，1982年1月的青蒿素及其衍生物研究攻關協作會議上提出了與WHO合作的建議，同時，軍事醫學科學院的滕翕和起草了與WHO合作內容的清單。根據1981年10月會談的精神，WHO化療科學工作組將指派一名熟悉藥物研究和葯政管理條例的顧問訪華，幫助中國推進研究規劃和各項研究的標準化，最遲在1982年2月訪問中國，為期2—3周。

1982年2月1日至14日，由TDR / CHEMAL指導委員會秘書特里格博士陪同藥物政策顧問海佛爾（M. H. Heiffer）博士（美國華爾特里德軍事醫學研究所藥物科主任），毒理學專家李振鈞（Cheng Chun Lee）博士（美國有害物質環境保護辦事處顧問）訪華，參觀了北京、上海、廣州有關科研單位和桂林第二製藥廠，組織了多次學術報告討論，最後就兩年合作研究項目與資助等問題雙方交換了意見，同意從中方提出的合作計劃中選出的七個課題上報CHEMAL（見表1），並就預期在兩年內的合作事宜達成了共識。

表1. 青蒿素指導委員會提出的7個合作研究項目

WHO同意為中方提供培訓計劃（5名人員出國學習，包括葯代動力學、青蒿素及其衍生物生物利用度測定方法、新葯開發考察、臨床藥理學、毒理學五個方面），在中國舉辦氣象色譜——質譜研究青蒿素及其衍生物葯代動力學和藥物代謝培訓班，出國考察新葯製劑研究與質量標準，以及到國外進行青蒿酯鈉臨床試用等初步達成了共識。擬同意在進行青蒿素衍生物臨床Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗期間，WHO派一名觀察員來華指導工作，觀察員為臨床藥理學家，主要實地了解臨床試驗情況 。

青蒿素指導委員會結合當時國內外實際情況，堅持兩條腿走路，對未列入TDR合作計劃而又需要研究的課題，如青蒿素口服製劑、抗瘧作用原理、部分系統藥理、延緩抗性產生以及資源調查等，將它們均列入國內研究計劃（見表2）。

表2. 1982年國內青蒿素及其衍生物抗瘧葯開發研究項目表

1982年3月1—3日WHO的SWG-CHEMAL指導委員會舉行會議，3月26日特里格博士致函衛生部對外聯絡局局長薛公焯：

SWG-CHEMAL指導委員會確認開發青蒿酯鈉作為治療腦型瘧及其他複雜類型的惡性瘧的可能性藥物優先開發，並以青蒿酯鈉製劑符合GMP 生產標準，該葯的實驗室和動物的設備情況符合GLP等為前提，同時提出Ⅲ臨床觀察與泰國進行協作時要使用符合GMP標準的青蒿酯鈉進行，並且臨床觀察工作要全盤為泰國工作者掌握，然後對資助前往國外學習的科研人員偏向於與青蒿酯鈉有關的人員。此外，還對葯代動力學及代謝研究的培訓班、新葯配製的培訓以及Beagle狗種的引進等提出了相應的意見與建議 。

1982年TDR / CHEMAL制訂的第一份「青蒿酯鈉開發計劃概要」，其目的是使用於治療腦型瘧，效果優於奎寧的高效低毒新葯及其靜脈注射劑型獲得國際註冊，具體目標是青蒿酯鈉的開發工作在可進行臨床研究的中國及其他國家進行。因為中國的有些條件尚不完善，可由FDA的官員或官方的設計對已經做出的實驗結果或者將要進行試驗的地方進行檢查，如果必須做而在中國不易開展的可在美國開展。比如：同位素標記物的開發研究、葯代動力學研究等，還準備在美國開展Ⅰ期臨床藥理的研究等 。

1982年6月19日陳海峰、王佩代表青蒿素指導委員會給特里格回信，告知中方對他3月26日來信的一些看法，提出如果時間合適，可以邀請他7月20號左右來華。中方與特里格大部分意見能達成一致，但是提出了自己的看法，比如，對Ⅲ期臨床試驗的看法希望能在7月份特里格等來華時再商議 。6月29日，特里格回信陳海峰告知，他在6月與TDR的坎菲爾，海佛爾，韋恩斯德費爾共同前往華盛頓與FDA商議派藥品檢驗官員到中國的事宜，確定了9月來中國檢查的人員和行程安排，並將安排告知中方 。7月，特里格又給陳海峰來了兩封信，其中提到有不少科研人員向他們詢問能否提供一些青蒿素及其衍生物的樣品供實驗所用。中方於8月28日回信特里格，希望他們來後增加對昆明製藥廠蒿甲醚注射劑的檢查，提出增加中醫研究院中藥研究所出訪國外學習事宜，至於提供青蒿素及其衍生物樣品事宜等則建議他們來了之後商量 。由於TDR和FDA人員只能在9月份以後才能安排時間來中國，青蒿素指導委員會利用這一期間組織上海醫藥工業研究院、桂林第一、第二製藥廠、上海藥物研究所等單位對現有青蒿酯鈉製劑，從原料製備、工藝流程、質量標準等方面進行了一系列評價和研究改進。因蒿甲醚的研發也取得了進一步的進展，因此增加了對昆明製藥廠蒿甲醚注射劑的檢查。

青蒿素指導委員會於1982年7月10—19日在北京召開青蒿素衍生物製劑評議討論會，重點評議了青蒿酯鈉製劑的生產工藝。本次會議「確認使用碳酸氫鈉溶液和改進的凍干製劑兩種生產工藝作為下一步重點研究的劑型」。會議還認為，青蒿酯鈉當前研究的關鍵是製劑的標準化問題，又在於嚴格按照GMP的要求抓好生產工藝和技術操作過程中的各個環節 。為了迎接GMP審查，青蒿素指導委員會專門撥出經費，完善青蒿酯鈉採用碳酸氫鈉溶液和凍干製劑的生產工藝。同時對桂林第二製藥廠青蒿酯鈉製劑車間和昆明製藥廠的蒿甲醚製劑車間進行了部分改造，增加設備，上海醫工院派人培訓，建立和健全有關生產管理方面的規章制度。

1982年9月14日—10月2日美國FDA國際調查部調查員特茲拉夫（D. D. Tetzlaff），在TDR / CHEMAL的秘書特里格和青蒿素指導委員會秘書周克鼎、李澤琳的陪同下訪問了昆明製藥廠、桂林第一、二製藥廠。由於時間關係，特茲拉夫對昆明製藥廠生產程序未能進行全面檢查，但是通過工廠制定的管理規程和生產程序的質量控制等方面要求的文件檢查，認為其未達到GMP標準。對桂林第一製藥廠只進行了書面上的檢查也認為未達到GMP標準，甚至從青蒿素生產青蒿酯所使用的設備和建築來看它們都未必能符合GMP標準。

調查組對桂林第二製藥廠的消毒，建築的設計、結構和維護，蒸餾水等方面進行了詳細的檢查，每個環節都指出了10餘處的不符合規定的方面，比如消毒過濾設備裝在不消毒的地方，沸水（100℃）不是一種可以接受的消毒方法等等。鑒於對昆明製藥廠和桂林第二製藥廠的狀況持「缺乏GMP」的否定態度，青蒿素指導委員會又臨時要求請檢查員到上海看看當時國內生產水平最高的上海信誼製藥廠。結果，結論一樣是不符合GMP要求，最終認為信誼製藥廠也不適合生產用於中國以外的青蒿酯無菌注射劑 。

1982年9月29—30日，衛生部科技局局副局長周敏君主持了總結會，TDR依據此次檢查得出結論：「均不符合生產青蒿琥酯靜脈注射劑的條件，因此中方提供的青蒿琥酯製劑不能用於正式實驗研究和提供國外臨床試驗」，「目前青蒿酯鈉的生產不符合GMP標準，因而導致TDR所建議的臨床前和臨床研究項目還不能開始進行」 ，這就意味著中國開發青蒿酯鈉在中國以外進行臨床觀察的研究計劃時間要予以重新考慮。這一結論讓青蒿素指導委員會擔憂其與TDR已達成的合作內容要全部推倒重來，甚至終止。因此青蒿素指導委員會上報衛生部領導，請他們直接與WHO / TDR對話，尋找解決辦法。特里格提出兩條解決途徑：第一是由中國自己建造一個符合GMP標準的新的車間或者改建一個新的車間，其二是由中國以外的合適的研究所生產一批符合GMP標準的青蒿酯鈉，CHEMAL同意幫助中國在中國以外選定一個研究所。

在1981年10月後中方與TDR討論的會議紀要中，一再強調了中國有關部門和CHEMAL只是在發展青蒿素及其衍生物抗瘧葯的科學領域內合作，而不涉及商業與生產活動。中方的原意是：與商業或者生產相關的活動將在中國進行或是由中國有關部門直接安排在國外進行。但在實際的合作過程中，對包括GMP、樣品供應、委託生產等，雙方對上述原則則有不同理解，導致磨合困難。

考慮到維繫與WHO之間的關係不僅僅是以青蒿酯鈉一個藥物為開發對象，而是中國開發的青蒿素衍生物系列藥物走向世界需要得到WHO的幫助。青蒿素指導委員會以「反覆研究，權衡利弊，爭取時間，儘快完成國際註冊，保障我新葯開發權益為上策」的策略，經國家醫藥管理總局局長齊謀甲批准後，1982年11月16日（實際到達時間可能是12月），周敏君代表青蒿素指導委員會回復特里格信函稱：「計劃在中國按GMP要求籌建車間，同時探索與國外適合的單位，如與美國沃爾特里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research，WRAIR）協作，加工一批量製劑和進行有關的，甚至全面的研究合作的可能性，希望你能協助聯繫合作單位並提出進行合作的具體建議，以便共同商討制定下一步的工作計劃。」 由此掀開了與美國國防部隔空談判、以及在桂林和昆明建設國內GMP標準車間的序幕。

2. 與美國的談判

1983年1月4日特里格博士回信周敏君：接1982年12月13日的信後已正式寫信給WRAIR實驗治療部主任坎菲爾上校，請予合作，如經美國當局批准，應召開一次有中國、美國以及WHO瘧疾化療科學工作組三方人員參加的會議，闡明合作細節，確保開發工作迅速落實。特里格還告知與中國合作的培訓項目已經TDR特別規劃處處長批准 。根據1984年青蒿素指導委員會秘書處的《與WHO合作開發青蒿素備忘錄》顯示，在1983—1984年間雙方信件往來相對頻繁，主要內容有：「1月26日正在舉行的WHO第71屆執行委員會會議期間，特里格與中國參會代表王連生約談，並寫了一個備忘錄，請王連生帶回 。備忘錄中的主要內容是：

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【備忘錄】

WHO已同WRAIR聯繫，該研究所告之正式答覆還有待美國有關當局決定，但生產一批青蒿酯的全部計劃已經做好。建議三方於4月初在日內瓦或北京召開一個會議，考慮到中國方便在北京開更好。另外，據悉CHEMAL資助的李國橋將到曼谷Machidol大學，可能要帶足量的青蒿酯鈉在泰國進行臨床前試驗，這將有損於中國當局和CHEMAL利益，並為WHO所不贊同，因此請周敏君注意既不要李帶青蒿酯去泰國，也不要讓他在泰國進行任何青蒿素類衍生物的試驗，並要求提出書面保證。

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原本李國橋是應邀去泰國訪問，擬帶少量青蒿酯與甲氟喹作對照，後未被批准而放棄。鑒於李國橋準備帶葯到泰國進行試驗的工作確實不是青蒿素指導委員會與TDR批准的項目，因此衛生部科技局回特里格稱：「無意讓李帶青蒿酯去泰國。」

實際上早在1979年，獲英國惠康基金會（Welcome Trust）資助，在曼谷一所大學開展瘧疾研究的科學家懷特（White）研究小組就開始與李國橋接觸。1980—1981年間在香港進行甲氟喹研究的阿諾德（K. Arnold）與李國橋在國內進行了青蒿酯鈉與甲氟喹的臨床對比試驗[11]。TDR阻攔李國橋帶青蒿酯到泰國試驗，其目的是為了維護TDR自身的利益，阻止英國惠康基金會搶先。

2月10日，特里格博士致信周敏君，告知他將於2月14日訪美與WRAIR討論開展青蒿酯合作的可能性，需了解中國交付3—5公斤青蒿酯的最早時間。周敏君指示衛生部科技局回電：數量、時間中方無問題。3月11日特里格博士致信周敏君，告知已與WRAIR討論，起草了計劃並確定了製備方案，估計從收到青蒿酯原料後七個半月可完成製劑生產。為了縮短時間，希望中國同意在與美國的方案未批准前寄去50克藥品讓坎菲爾做試驗。同時還說WHO總幹事2月11日向華盛頓送交正式要求，使之能儘快得到批准合作。他還說到訪美期間與霍寧（M. Horning）教授會晤後對青蒿素血葯濃度含量測定學習班的計划進行了安排。

1983年10月體液中含量測定方法學習班照片 供圖：曾美怡

為此，青蒿素指導委員會於1983年3月21日向衛生部、國家醫藥管理局、國家科委提交了青蒿酯國際合作談判方案的請示報告 。報告介紹了合作的背景，合作的指導思想和內容，特彆強調只是技術合作不涉及商品經濟利益；有關青蒿素及其衍生物生產工藝技術秘密和開發研究權等，聯合國法律部應予保護；中方與美方的技術合作是通過WHO直接安排的，雙方的權利和義務應由WHO做出保證，雙方的合作僅限在青蒿酯的製劑加工和完成青蒿酯國際註冊所必須的試驗資料數據，最後達到國際註冊的目的。1983年5月10日，特里格博士來電告知美國國防部國際衛生事務處主任布朗（Jerry M. Brown）中校、WRAIR的海佛爾將於5月31日—6月2日來中國談判此事 。由於周敏君當時在外地開會，5月24日才回復特里格，希望美方能夠將合作協議先寄來，經討論後再確定會談時間。

1983年10月體液中含量測定方法學習班實際實驗操作 供圖：曾美怡

1983年11月1日，衛生部國際處並駐WHO代表陸如山轉來特里格博士的信件和美國國防部的協議書草案（15條）。青蒿素指導委員會秘書處立即召開會議進行研究，並將文本複製分送給青蒿素指導委員會主要成員。11月20日，秘書處草擬了對「協議書的意見送交有關領導傳閱，提到對協議草案中的5條內容有異議，中方認為更多的應該由中方人員參與其中的一些關鍵性工作，而不是由美方主導，在涉及合作的領域也主要是科研領域而不是商業利益」等意見。12月22日，秘書處收到特里格博士的信及協議書正式文本，信中說明這是WHO與WRAIR的意見文本，美國國防部已同意協議，並為協議書草案的起草用了6個月的時間致歉，並希望中方儘快就此安排三方會晤討論細節。

協議書的內容包括三部分：

制定協議書的根據；

三方在協議中應承擔的責任和權利；

協議執行過程中可能遇到的問題及其處置。

12月23日，許文博召開會議，唐由之、佘德一、姜廷良、張逵、李澤琳、王秀峰、周克鼎等青蒿素指導委員會主要負責人對美方起草的協議書進行了討論。秘書處首先彙報了對協議書的意見，認為協議條款是「主次顛倒，取而代之」，「條件苛刻，喧賓奪主」，「混淆發明，企圖獲利」，對WHO為中國科研人員培訓和中國科研人員前往進修附加的條件也認為不夠合理，不能夠和協議書結合在一起 。1984年1月，青蒿素指導委員會寫信給衛生部外事局局長徐守仁，擬趁他前往日內瓦開會之際給TDR主任盧卡斯（A. O. Lucas）帶去關於青蒿素與WHO合作的幾點原則意見：

關於對美國國防部起草的「青蒿酯合作研究協議書的意見」，提出一些條款是必要的，一些條款有待協商，一些條款尚須澄清，協議已報上級有待批准；

完全同意盧卡斯博士關於新的1984年加速青蒿酯開發研究合作的建議；

中國政府已批准在中國新建符合GMP青蒿酯生產車間；

中國科學家願意為人類的抗瘧滅瘧工作及其活動中積極做出自己的貢獻，希望WHO利用自己的職權有效的保護中國在開發青蒿素及其衍生物活動中的正當權益；

會談的時間可以安排在1984年的3月或4月 。

1984年2月17日中國國際貿易促進委員會專利處就協議草案提出意見。同一天盧卡斯博士來電告知將於3月13日來華會談與美國合作方案以及對修改協議書的意見。2月21日青蒿素指導委員會正式向衛生部、國家醫藥管理局、國家科委提交了關於合作開發青蒿酯談判方案的請示報告 。2月27日青蒿素指導委員會主任許文博正式回復盧卡斯博士歡迎他來中國訪問的同時，也提出了中國對協議書草案的意見：中國科學家願意為WHO抗瘧活動作出貢獻，希望WHO利用自己的職權，保護中國開發青蒿酯的正當權益等 。3月2日青蒿素指導委員會秘書處準備好《情況分析與建議》報告供指導委員會討論參考，1984年3月8日起草好送審稿《對「青蒿酯合作研究協議書」修改的建議》（中英文稿） 。

1984年3月14日，TDR主任盧卡斯博士、韋恩斯德費爾教授和P. I. 特里格博士與青蒿素指導委員會的相關人員就與美國合作的事務，在衛生部舉行了第一次面對面的會談，雙方就協議中的一些疑問進行了討論，WHO也就一些協議條款進行解釋，修改了協議條款。然後就具體的合作計划進行了商談，包括研究提綱、研究內容、計劃的實施，WHO與中國當局的聯繫，青蒿酯的商業性生產和WHO同意幫助中國了解有關青蒿酯製劑研究中可出現的相關專利等。5月3日衛生部和國家醫藥管理局向國家科委和外交部提交了《關於提請批准〈合作研究青蒿酯協議書〉的報告》，（[84]衛科教字第29號）。同年10月10日衛生部、國家科委和外交部上報國務院《關於我國與世界衛生組織、美國共同開發抗瘧葯青蒿酯的請示》，（[84]衛報科教字第52號）。此報告由國務院副總理萬里和國務委員姬鵬飛批准。11月5日青蒿素指導委員會主任許文博致函盧卡斯博士，送達中方最終由國務院批准的協議草案文稿。然而，直到1985年3月13日，WHO總幹事馬勒才回復中國衛生部長信函 ，對中方的協議草案提出了修訂意見，信函說WHO「願意採用你們的草案，然而，對WHO和美國國防部已經同意的1983年10月的協議書作出的若干修改，這可能推遲美國官方的贊同，因為他們可能不會照辦。」馬勒還對協議書的許多條款提出了修改意見，希望中國能對他們提出的意見再提出建議，以便WHO能提出一份三方均能接受的協議書。因此，從1984年3月會談開始到1985年3月整整一年的時間，由於三方均有各自的想法，對協議書的具體條款意見不一，不得不反覆磋商，這裡面有既有外交、政治方面的考量，也有諸多技術因素的影響。

1985年5月20日，中方以衛生部科教司的名義寫成了複核意見 ，基本上同意了WHO的修訂，但增加了「擬在條款中加上『由中國科學家把葯帶到美國』，而不是WHO提出的把葯交給美國國防部」的意見。盧卡斯博士於1985年8月21日與陸如山交談並請他帶了三個備忘錄，首先他感謝中國帶給他一公斤青蒿素，有利於加速抗瘧葯青蒿素系列衍生物的進一步研究，同時他提到中國科學家在美國國立衛生研究院（NIH）布羅西博士實驗室近期進行的研究工作表明青蒿酯在某些條件下並不穩定，給今後的實際應用帶來了困難；鑒於此CHEMAL建議1985年應進行更多的青蒿素類化合物和製劑的穩定性研究。CHEMAL考慮有幾種衍生物，包括乙醚類化合物，布羅西博士已同意第一步先通過一個小的合成計劃來確定看是否值得進一步研發的穩定衍生物，而且布羅西博士、CHEMAL已經和一名中國科學家在探索該領域的潛在合作。

在這一期間，中方提供的青蒿素送到一個符合GMP條件的實驗室，開展了下列研究工作：1.化合物的單獨分析；2.對目前的一些標準研究正在由CHEMAL進行，諸如從植物中提取和植物組織培養生產青蒿素方法的改進，合成適用於在動物模型上進行研究的放射標記化合物和合併用藥的製劑。在肯定穩定衍生物或劑型之後，這批青蒿素按GMP標準製備成適當的化合物供進一步臨床前研究，該項研究的詳細計劃在1985年10月14—16日召開的CHEMAL指導委員會上進行了討論。這個備忘錄可以看做是終止青蒿琥酯優先開發的一個預告，即發現青蒿酯不穩定，因此TDR決定放棄開發，也可以看做是TDR / CHEMAL決定結束青蒿琥酯開發轉而與美國合作開發蒿乙醚（中國科學家在開發青蒿素衍生物的時候就已合成蒿乙醚，但因效價不如蒿甲醚而被淘汰）的理由。

1983年1月到1985年9月長達2年半，青蒿素指導委員會通過TDR與WRIAR的隔空談判，始終未能坐在一起進行實質性的討論，各方在安排合作上的目的、做法和實施的可行性方面，存在很大差距。各方對權利和義務的爭議不斷，每次條款修訂長達半年的時間。由於我國已將青蒿素及其衍生物的成果公開發表，此期間，國外在青蒿的引種栽培、育種和種植試驗、藥理研究，以及衍生物的研究均已全面啟動。美國軍方在美國本土也尋找到青蒿和提取出青蒿素，肯定青蒿素功效的文章於1985年在權威刊物《科學》（Science）上發表[12]。最終，TDR以青蒿琥酯不穩定為由放棄了與我國的合作研發。

從1982年到1985年TDR / CHEMAL決定支持美國開發蒿乙醚為止，青蒿素指導委員會與TDR / CHEMAL在青蒿素方面的合作主要內容如下：

向中國提供了WHO出版的GLP和GMP規程文件。

資助了中國7名科技人員出國進行專業培訓或技術考察。

提供8隻Beagle種狗和部分儀器設備、試劑。

資助舉辦「建立青蒿素及其衍生物在生物體液中含量測定方法學習班」。

資助美國FDA國際調查部調查員到中國檢查GMP。

參與衛生部與美國國防部就青蒿琥酯的生產合作的談判。

接受中國提供的青蒿素樣品（最多一次1公斤）。

這個歷時幾年的合作最後不了了之。在這段時間裡，國外對青蒿素類藥物的研究十分迅速，從1985年8月WHO出版的《簡報》 上可以看出，TDR在未予中方通報的情況下，單方把青蒿素及其衍生物的發展研究項目，包括從植物中提取青蒿素（1公斤數量）、改進從植物中提取生產青蒿素工藝技術、合成新的衍生物等六個方面的工作進行公開招標。也許就是在這樣一個過程中，由於中國對國際藥品政策的不甚了解以及國內的各種條件所限等種種因素，中國錯失了青蒿素類衍生物在國際上申請專利的最好時機，而當時青蒿素及其衍生物的發明早已經公開了。

這場合作失敗的經歷進一步堅定了國內「自力更生，以我為主，兩條腿走路」的方針。青蒿素指導委員會秘書處在1984年提出的如下設想和對策 ，

繼續爭取WHO「對中國有利的支持或資助，但不能等、靠、要，更不能讓其捆著我們的手腳」。

加緊國內工作，建設GMP車間，「這條開發葯的路子遲早還得靠我們自己來走，國外援助總是暫時的，也代替不了我們的工作」。

積極尋找其他渠道加工製劑，協助在國外進行國際註冊的可能性，確保藥品在國際上生產銷售的權益。

積極開展雙邊技術交流，打開通往瘧疾流行地區、國家銷售藥物的渠道。

這些設想在隨後的若干年間以各種形式和方式得以實施，這也是當時中國青蒿素類藥品拓展國際市場和合作所採取的步驟。雖然最初中國與WHO進行青蒿素類藥物合作開發與生產的設想最終未能成功，但WHO對中國藥物研發提供了諸多技術援助，為中國的藥物生產規範向國際標準靠攏，建立自己的藥物審批制度以及為後來與國外製葯企業合作等積累了諸多經驗。

經驗與啟示

2015年諾貝爾生理學與醫學獎授予中國科學家屠呦呦，以表彰她在青蒿素研發過程中的突出貢獻。然而，在青蒿素類抗瘧葯的研發歷程中，在中國藥品打入國際市場的競爭里，還有許多科研人員、醫藥企業、行政管理人員的埋頭耕耘、默默奉獻。回顧我國青蒿類藥物與國外合作的歷史進程，諸多遺憾更是令人扼腕。不過，也可以從合作失敗的經歷中獲得教益。

1. 專利的缺失，合作優勢缺失

在世界瘧疾流行趨勢嚴峻，急需新葯取代已產生抗藥性藥物的形勢下，我國成功地研發的新葯，但卻未能進入國際市場？青蒿素類藥物至今無疑是中國藥物研發對世界藥物最大的貢獻，但由於歷史的原因，中國科研與管理人員缺乏藥品發明的專利保護意識。在對外交流不暢的環境下，中國不僅沒有自己國家的專利制度，對國際專利的認識更是無從談起，由此導致在1976年為了防止成果被人搶先發表而急於公布自己的研究結果，卻沒有註冊專利保護。或許當時認為能把研究結果寫成論文發表，就非常不錯了，搶在國外研究人員之前發表成果也成為科研人員為國爭光的唯一選擇。

中國當時沒有專利制度，1981年10月，WHO在中國舉辦第四次瘧疾化療會議，中國科研人員在會上報告了青蒿素的分離和結構測定、青蒿素及其衍生物的化學和化學研究、抗瘧效價和作用機制的初步研究、藥物代謝及葯代動力學研究、急性亞急性及特殊毒性試驗報告和臨床適用報告等，基本上是將所有資料和盤托出。不過，即使在WHO會議上公開了一些研究數據，只要會前申明了保密的話，中國的青蒿素類藥物與WHO的合作在一定程度上還是具有優勢的。由於藥物沒有專利保護，在與WHO商談合作時，失去了在國際市場上掘金的基礎。

2. 藥品生產規範、管理制度的缺失

1980年代初，由於國內政策制度尚不健全、經濟發展和技術設施還比較落後，導致青蒿素指導委員會的工作步履艱難。TDR / CHEMAL提出的合作開發青蒿琥酯注射劑的前提條件是生產廠家要符合FDA現行GMP的標準，而我國的生產廠尚未建立這樣的管理規範。由於當時我國在藥物研究、生產等規範上的制度缺失，使得技術合作中的諸多事宜無法談攏，合作雙方相互猜疑，致使合作難以繼續。

我國藥品管理制度改革逐漸向世界先進管理模式靠攏，但時至今日，國內法規與國際法規的管理和規範還有很大差距，從而造成了僅有國際新葯發明權，而沒有國際上各國藥品註冊銷售權的被動局面[13]。

3. 從中吸取的經驗與教訓

青蒿素類抗瘧葯的研製成功是我國藥物史上里程碑式的貢獻。但如何突破市場壁壘，走向國際，在改革開放之處是一個難以逾越的障礙。此後，我國藉助國際醫藥公司的資金和技術實力，完成了該藥品國際上市前最關鍵和最耗資的臨床試驗研究，得到了按國際規範標準臨床試驗的預期結果。借船出洋，加快了中國研究機構和醫藥企業國際化的步伐。在吸取了與TDR / CHEMAL合作的經驗教訓之後，中國研發的青蒿素類復方藥物的國際合作取得了良好的效果，青蒿素成為中國醫藥界貢獻給人類健康的標牌。

參考文獻

[1]李國橋等. 青蒿素類抗瘧葯[M]. 北京: 科學出版社. 2015.

[2]黎潤紅. 523任務: 青蒿抗瘧作用的再發現[J]. 中國科技史雜誌. 2011. 32(4): 488—500.

[3]黎潤紅等. 523任務與青蒿素髮現的歷史探究[J]. 自然辯證法通訊. 2013. 35(1): 107—122.

[4]黎潤紅. 523任務與青蒿素研發訪談錄[M]. 長沙: 湖南教育出版社. 2015.

[5]饒毅等. 辛酸與榮耀[M]. 北京: 北京大學出版社. 2016.

[6]謝華宴請世界衛生組織總幹事坎道博士等[N]. 人民日報第五版. 1972-08-06.

[7]張煒遜任世界衛生組織助理總幹事衛生部和世界衛生組織關於衛生技術合作備忘錄簽字[N]. 人民日報第六版. 1978-10-06.

[8]陳慕華副總理會見馬勒博士 衛生部和世界衛生組織關於衛生技術合作備忘錄簽字[N]. 人民日報第四版. 1978-10-06.

[9]周廷沖等. 世界衛生組織在北京召開青蒿素及其衍生物學術討論會[J]. 藥學學報. 1982. 17(2): 158—159.

[10]張逵. 再憶周克鼎.青蒿情.黃花香[M]. 藍天出版社. 2008. 47-52

[11] Li GQ. et al. Randomised comparative study of mefloquine, qinghaosu and pyrimethamine-Sulfadoxine in patients with falciparum malaria[J]. LANCET. 1984. 2(8416): 1360—1361.

[12] Klayman, Daniel L. Qinghaosu (artemisinin): An Antimalarial Drug from China[J]. Science. 1985. 228(4703): 1049—1055.

[13]劉天偉等. 復方蒿甲醚國際合作的回顧與思考[J]. 世界科學技術: 中醫藥現代化. 2004. (4): 44—53.

本文原載《科學文化評論》2017年14卷2期,有刪減。

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