CRISPR首次成功編輯人類胚胎基因，治癒先天心臟病

前不久，由俄勒岡健康與科學大學生殖生物學專家Shoukhrat Mitalipov領導的中美韓三國科學家合作在《Nature》上發表了一篇題為「Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos」的論文。科學家利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術修正了未被植入子宮前的人類胚胎中一種和遺傳性心臟疾病有關的變異。

這些結果進一步證實CRISPR-Cas9基因編輯人類生殖細胞系（卵子、精子或早期胚胎）的DNA是安全有效的。然而，在討論臨床應用之前，仍有許多問題亟待解決，包括對其他變異的試驗是否也會得出這些結果。

理論上完全治癒肥厚型心肌病

研究人員針對一種名為MYBPC3的基因突變，這種突變會導致肥厚型心肌病，患病率約為 1/500，它能導致心原性猝死和心力衰竭，同時也是年輕運動員猝死的主要原因。只要父母一方攜帶的MYBPC3基因中出現變異，就能導致肥厚型心肌病。

現在阻止變異傳給下一代的方法是胚胎植入前遺傳診斷（PGD）。在診斷後，挑選出沒有有害變異的胚胎，然後在體外受精周期中進行胚胎移植。而近來的CRISPR-Cas9的發展讓這些技術可能被用於修正人類胚胎中的致病變異，以此來增加可移植胚胎的數量。

實驗通過從一個有MYBPC3突變男子的精子開始，再從12名健康女性體內獲取卵子，製造出了存在MYBPC3突變的胚胎。然後，研究人員用CRISPR技術把突變後的基因給剪了下來，換上了正常基因。

已受精的受精卵（S期）

早期的卵母細胞（M期）

結果在58個胚胎中，有42個完全消除了基因突變，成功率高達72%，而且在後面幾天的發育中沒有出現不想要的突變。大多數情況下，通過參照未患病捐贈者的這一基因的未變異版本，這些損傷很快被修復了。結果，大約三分之二的定向胚胎包含MYBPC3基因的兩個無變異版本。也就是說，如果這些胚胎髮育成人，不但自己不會得病，而且也不會傳給下一代致病的基因突變。

CRISPR的潛力

在這項研究發表之前，中國的一些科研團隊已經報道了使用CRISPR-Cas9改變人類胚胎中的疾病相關基因的研究。瑞典和英國也正在開展這項工作，研究人類胚胎髮育的早期階段。該研究旨在了解基本的生殖和發育生物學，以及解除早期流產的一些原因。

但該研究解決了CRISPR用於人類基因的兩個障礙：脫靶突變和胚胎嵌合。對生物信息學預測的685個潛在脫靶區域進行了比較分析，結果顯示編輯並未在脫靶區域產生新的突變。而對於胚胎嵌合作者也找到了解決的辦法，胚胎的變異基因修正。

在之前的研究中，都是先對卵子進行受精，再注射進Cas9酶和嚮導RNA進行基因編輯，但這種方法效率低下，因為後期胚胎混雜了被修復和未經修復的細胞，即出現了嵌合體現象。但在這次的研究中，基因修正成分和精子一起被注射進卵子中進行變異基因的編輯（就是在M期進行），結果顯示72.4%的胚胎都沒有出現MYBPC3變異基因。

臨床之路還很長

雖然世界各地的CRISPR專家對這項成果都表示了肯定，但同時指出了許多限制。澳大利亞國立大學遺傳學家Gaetan Burgio認為，這項研究的範圍是非常有限的，還不太可能用CRISPR來替代現在所用的胚胎植入前遺傳診斷。

因為目前來看，雖然沒出現脫靶效應，但在大約25%的時間裡都觀察到了在靶位點上插入或刪除少量鹼基對的情況。雖然對於以前的技術來說，已經是個長足的進步，但如果用於臨床的話，這個數字還是太高。

但是，改進和驗證這種治療方法將需要冗長的臨床試驗，目前FDA已經明確表示不會考慮批准生殖系編輯研究。接下來就要看其他國家的了。

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