差點死於戰亂，卻奠定個性化醫療-藥物遺傳學之父的自傳

編者按：「對症下藥」早已被醫生視為行醫的準則和圭臬，而作為這種個性化醫療實現的重要保障，結合了藥理學和遺傳學的藥物遺傳學在其中發揮了不可替代的作用。1957 年，Arno G. Motulsky 博士首先指出某些異常的藥物反應與遺傳缺陷有關。自此，他正式提出了藥物遺傳學的概念，也從此掀起了學術界的一場革命，而他本人也被尊稱為「藥物遺傳學之父」。

為了使讀者更好的了解 Arno G. Motulsky 博士，DT 君特地選取了一篇發表在《Annual Review of Genomics and Human Genetics》上、由 Arno G. Motulsky 親自講述了他的人生歷程的文章。近萬字的長文描述了從他如何從德國幾經輾轉逃到美國的成長經歷，如何一步一步成為一名科學家並致力於藥物遺傳學領域的研究，以及他的愛情故事等等精彩的人生之旅。本文略有刪減。

圖丨美國藥物遺傳學之父 Arno G. Motulsky

顛簸赴美

1923年，我出生在東普魯士小鎮菲施豪森（Fischhausen，今俄羅斯普里莫爾斯克，加里寧格勒州 Primorsk, Kaliningrad Oblast）的一個猶太家庭。1929 年到 1939 年間，我在這裡度過了歡樂的童年。我自幼天資聰穎，熱愛閱讀，成績優異。15 歲那年，我對人的思想產生了濃厚的興趣，開始逐漸涉獵心理學、精神病學以及心理分析，立志成為一名精神病學家。

圖丨Arno G. Motulsky 出生地

奈何好景不長。1939 年初，隨著二戰的全面爆發，我的父母決定搬離德國這個是非之地，舉家前往美國，投奔住在芝加哥的叔父。離開德國需要辦理簽證，而簽證的名額又十分有限。於是，父親先行動身前往當時對待移民相對寬鬆的古巴，隨後全家一起在芝加哥會合。然而，接下來的幾個月，時局不斷惡化，我的母親決定帶著三個孩子先到古巴和父親會合，再一同前往芝加哥。

1939 年 5 月，我的母親帶著我和弟弟妹妹在漢堡登上聖路易斯號，前往古巴。一同前往的還有近千名猶太難民。從漢堡駛往哈瓦那的旅程一路平靜，但當船駛進哈瓦那港時，古巴方面卻取消了所有乘客的過境許可——我們無法上岸。

圖丨聖路易斯號，1939

好心的德國船長古斯塔夫（Gustav Schr¨oder）出於對猶太難民的同情，他駕船駛遍了加勒比海，尋找可以停靠的港口。乘客們請求前往美國，但當船隻駛近邁阿密港口時，美國海岸警衛隊的裝甲車和飛機卻毫不留情地將船隻轟走。

無計可施的船長只好掉轉船頭返回歐洲。那年的我 16 歲，還略帶天真，不清楚為什麼同船的乘客會如此絕望。事實上，船上有許多猶太人都有被關押進集中營的經歷，他們十分清楚，回到歐洲意味著什麼，他們中的有些人甚至寧願跳海自殺也不想再回到歐洲。

圖丨昔日的納粹集中營

在船隻返航途中，世界各地紛紛發來電報，警告他們千萬不要回德國。然而，就在船隻還有幾天就回到德國的時候，奇蹟發生了。英國、法國、荷蘭和比利時達成協議，同意各自收留四分之一的難民，我們一家被分配到了比利時。於是，在 1939 年 6 月，我開始在比利時布魯塞爾念高中。

11 個月之後，也就是在 1940 年的 5 月 1 日，我的父親終於拿到了美國簽證，從古巴來到芝加哥。就在同一天，我母親和我們三個孩子也拿到了簽證。然而，直到 5 月 10 日，我們還是沒有走成，恰逢德國入侵比利時，諷刺的是，年滿 17 歲的我被比利時人以敵國僑民的身份逮捕，關押進了位於法國的集中營。

隨後德國入侵法國，集中營里的囚犯集體向北遷移，直至比利牛斯山腳下的維希法國（Vichy-controlled France，維希法國是位於納粹德國佔領下的法國傀儡政府）境內。維希法國將集中營內的德國人送還德國，將猶太人留下。集中營里食物短缺，衛生狀況堪憂，絕大多數的囚犯不是死於傷寒，就是死於飢餓。

圖丨紅色區域是佔領區（維希法國），藍色區域是抵抗區（自由法國）

大約 10 個月後，集中營內持有美國護照的猶太人被轉移到另一個靠近馬賽（Marseilles）的集中營，我們被允許訪問附近的美國駐法國領事館。我的簽證過期了，只好申請續簽，幸好續簽終獲批准。於是，在 1941 年的 6 月，也就是在 18 歲生日前 10 天，我終於能夠合法的離開法國，穿過西班牙進入葡萄牙，準備從里斯本登船駛往美國。

然而，10 天過去了，我依舊滯留法國。原來，西班牙的大獨裁者弗朗哥（Franco）不允許年滿十八周歲的男性入境。幾個月後，維希法國將手中剩餘的所有囚犯轉交給了蓋世太保（德國秘密警察組織）。

圖丨著便衣執行任務的蓋世太保

圖丨1940 年的弗朗哥，前排左三

1941 年 8 月，我終於來到芝加哥，和父親會合。兩年後，我們又獲悉母親帶著弟弟妹妹也倖存了下來。她們三人在比利時朋友的幫助下，非法越境來到中立國瑞士，在那裡毫髮無傷的熬到戰爭結束。1946 年，母親帶著弟弟妹妹來到芝加哥，我一家終於團聚。

1942 年，因為戰爭爆發而顛沛流離，18 歲的我仍舊沒有念完高中。好在當時的芝加哥有一項特殊的考試，只考察你已經掌握的知識。自從離開了布魯塞爾，我就沒有機會接受正規高中教育。然而，在集中營內，許多囚犯曾經是教授或老師，他們開設非正規課堂，沒有課本，僅憑記憶傳授知識。

就這樣，多虧了 GED 考試服務部門的高中同等學歷（general educational development）制度安排，在沒有完成高中課程的情況下，我拿到了高中文憑。晚年的我回想起這段經歷，依舊對這項政策心懷感激。

憑藉高中文憑，我開始了半工半讀的大學生活。每個周一至周五的晚上以及周六下午，我會去中央基督教青年會學院（Central YMCA College，如今的羅斯福大學，Roosevelt University）上課，學習生物、化學和三角學。

在英語課上，我遇到了今生的摯愛格蕾泰爾·施特恩（Gretel Stern）。格蕾泰爾學習成績優異，而且和我一樣，同為戰爭倖存者。不同的是，格蕾泰爾是於 1938 年離開德國的，她和其餘的納粹種族大屠殺倖存下來的孩子一道被送往英國。

圖丨我和格蕾泰爾在芝加哥，攝於 1945 年

幾年後的 1945 年，我和格蕾泰爾結婚。1943 年到 1945 年期間發生了很多事。我成為了美國公民，考取了伊利諾伊大學芝加哥分校（Universityof Illinois in Chicago）醫學院，參軍並被分配到一個快速培訓內科醫生的特殊項目。軍方將我安排進耶魯大學去完成醫學預科課程——幸福來得太突然，徜徉在斯特林紀念圖書館（Sterling Memorial Library）的我，感覺像是到了天堂。

在耶魯的日子，我終身難忘。第二年，我師從遺傳學家唐納德·波爾森（Donald Poulson），從此與遺傳學結下不解之緣。1943 年，我完成了耶魯大學全部醫學預科課程，回到芝加哥。在芝加哥大學醫學院開學前三個月，我被分配到一家靠近波士頓的陸軍醫院做護理員。

1944 年 4 月，陸軍一等兵的我開始了醫學院的學習。1946 年，戰爭結束，我離開部隊，並在 1947 年完成學業，成為米迦勒瑞茜醫院（Michael Reese Hospital in Chicago）的內科住院醫師，同時也是血液科的研究員。

在醫院裡，生化學家、血液病學家卡爾·辛格（Karl Singer）成了我的同事，他的研究方向是鐮狀細胞性貧血，而這也是我對該領域研究的開始。

圖丨鐮狀紅細胞阻塞血管

那時，辛格博士讓我將鐮狀細胞貧血症患者的血紅蛋白與未感染個體的血紅蛋白進行對比，通過將血紅蛋白注射進小兔子體內以產生抗體，得出抗鐮珠蛋白抗體（anti-sickle-hemoglobin antibodies）與抗正常的血紅蛋白抗體（anti-normal-hemoglobin antibodies）之間的異同。遺憾的是，實驗並不盡如人意，我沒能獲取有效的抗體進行比對。

再次捲入戰爭

時間到了 1951 年，朝鮮戰爭爆發，我重新入伍。跟以往不同，在軍方的庇護下，我被分到一個好的差事，在一家綜合醫院內科服役。六七個月後，我被調配到位於華盛頓特區的里德陸軍醫院（Walter Reed Hospital in Washington, DC），那裡正在組建一個研究血液的團隊，由傑出的血液學家威廉·科斯比（William Crosby）帶領。

在那裡，我結識了天才科學家杜倫（E.L. Durrum）以及他獨創的紙上電泳分離血清蛋白，改良後的操作非常簡單。自那以後，我對電泳法分離血清蛋白產生了濃厚興趣。

圖丨1930 年的里德陸軍醫院

圖丨2008 年的里德陸軍醫院

在里德陸軍醫院，我發現，溶血性貧血能夠解釋發生在士兵身上的癥狀。溶血性貧血的成因之一由紅細胞變異導致的遺傳性橢圓形紅細胞增多症。這一現象既有趣又困惑。在一些患者身上，溶血性貧血導致紅細胞被破壞，但在另一些患者身上，這些畸變的紅細胞卻有著正常壽命。

這種疾病具有至少兩種遺傳異質性。通過研究另一種溶血性貧血，即非血球型溶血性貧血，得出結論證實該疾病是由紅細胞酶缺陷導致。辛格鼓勵我從生化機制方面入手研究遺傳疾病，這樣不僅能獲得第一手資料，還能更大程度的造福患者。

1953 年，我終於徹底離開部隊。我一度曾考慮應邀去哈佛大學做血液學博士後，與威廉·卡斯爾（WilliamCastle）共事。然而，隨著戰爭的結束，大量專業人才等待就業，我只得靜候佳音。此時，位於西雅圖的華盛頓大學新成立的醫學院正在招聘導師，於是我和格蕾泰爾欣然前往。

圖丨莫圖爾斯基一家，華盛頓州，1954年

彼時，我和格蕾泰爾舉家遷往西雅圖開始了新的工作。對兩個來自歐洲、從未涉足芝加哥以西的年輕人而言，西雅圖看上去好遙遠。但在現在看來，這個決策再正確不過。女兒朱迪（Judy）和兒子哈維（Harvey）隨我們一同搬來，小女兒阿琳（Arlene）於一年後出生。

西雅圖歲月

1950 年代早期，我在華盛頓大學任教，負責教授內科學和血液學專業課。那時，遺傳學還沒有作為醫學生的基本課程。於是，我運用自己所知所學，在常規的血液學課程里夾帶遺傳學」私貨「。

此舉一石激起千層浪。幾年後，醫學系主任羅伯特?威廉姆斯（Robert Williams）提議將遺傳學分拆成一門類似心臟病學、血液學和內分泌學的獨立學科。

起初，我對此持懷疑態度，因為此舉並沒有先例。有趣的是，後來我與 Victor McKusick 交流後才得知，我們當時屬於不謀而合。1957 年，約翰霍普金斯大學和華盛頓大學同時開設遺傳學專業。

圖丨我在教授遺傳學「私貨」

1953 年，我在華盛頓大學醫學院教授內科學和血液學。我通過血液學課程講授遺傳學。幾年後，醫學系主任羅伯特?威廉姆斯（Robert Williams）提議開設遺傳學專業課。1957 年，遺傳學部門正式成立。

開設遺傳學專科之前，我必須探究所有的可能性。吉姆?尼爾（Jim Neel）位於密歇根州的研究室是美國最激動人心的遺傳學項目。作為一個醫學博士，吉姆對遺傳學的研究涉及範圍之廣，程度之深，無人能出其右。

我意識到，遺傳學所涉及的領域，涵蓋了從生理學、人口分布及其所涉及的區域等，如統計遺傳學，遠遠超出我的知識範疇。也就是從那時起，我開始將僅僅年長我 7 歲的吉姆視為自己的導師兼精神領袖。

為了能夠更好地理解吉姆的高深造詣，我需要學習數理遺傳學。我花了 8 個月時間去歐洲最好的研究人類基因的部門——倫敦大學 LIonel Penrose 學院學習數理遺傳學。Penrose 學院是歐洲研究人類基因學最好的部門，高手雲集，有 Penrose 本人、J.B.S. Haldane、C.A.B. Smith 和其他專家，人們學術態度嚴謹，我所獲頗豐。

開設遺傳學部門，最大的鼓勵來自於 1956 年在丹麥哥本哈根召開的第一屆人類遺傳學國際會議（FirstInternational Congress of Human Genetics ）。這是一項激動人心的大事，此前從未有過如此大規模的會議。

圖丨斯坦·加特勒（Stan Gartler）博士

在那裡，我遇到了來自世界各地的專家學者，其中最重要的，是遺傳學家斯坦·加特勒（Stan Gartler）。加特勒在加州大學伯克利分校取得博士學位後，任教於紐約哥倫比亞大學，專攻人類生化多樣性（biochemical variation in humans）。

我說服他離開芝加哥大學，加入自己在西雅圖的團隊。加特勒欣然同意，前往西雅圖，開始研究 X 染色體失活（X chromosome inactivation）。

圖丨醫學遺傳學部門正在進行醫學會診

我們的部門發展迅速，吸納了許多同事和研究員。他們直接與患者合作，這份工作充滿了刺激和滿足感。同時，我們也在吸納生化學、統計學人才，在後期，還吸納了分子生物學和基因組學的人才加入，從不同角度展開遺傳學研究，造福患者。

開闢藥物遺傳學

與此同時，我開始對現在被稱作是藥物遺傳學的研究方向產生了興趣——這是一種由於患者具有不同的基因類型而產生不同的藥物反應的學科。在哥本哈根會議上，一篇關於由於假膽鹼酯酶（pseudocholinesterase）缺乏而引起呼吸暫停延長的論文被提出。

在手術中，藥物司可林（suxamethonium）可以放鬆肌肉。幾乎在每個人體內，司可林都可以快速被假膽鹼酯酶快速破壞，因而司可林的使用是良性的。但對於那些體內假膽鹼酯酶發生異常突變的人而言，司可林並不能被降解，因此這些患者就需要人工呼吸，這是由遺傳基因造成的。我被這些酶反應、遺傳基因、藥物反應和疾病之間的關係深深地迷住了，並將當時已知的實例編撰成文。

圖丨藥物司可林（suxamethonium）

當時，對這種關係最好理解的例子當屬 G6PD 缺乏症（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症）與伯氨喹（primaquine）敏感之間的關係。G6PD 缺乏症在亞熱帶和熱帶地區的人群中極為常見，G6PD 基因歸屬於 X 染色體，因此男性的 X 染色體或正常或異常，而女性卻可以是雜合子，同時兼有正常和異常的兩種 X 染色體。

在朝鮮戰爭期間，由於患有 G6PD 缺乏症的男性對大量藥物有過敏現象，這種情況才開始被意識到。例如，抗瘧疾藥物伯氨喹可以破壞他們的紅細胞。有 10% 的非洲裔美國男性和起源於地中海地區及印度地區的男性都患有 G6PD 缺乏症。

為什麼這種特質在一些人群中如此常見，在其他地方卻完全不存在？這種在世界範圍內僅位於熱帶及亞熱帶的分布說明，這種特質是自然選擇的結果，甚至這種結果為他們在這種熱帶環境中，在面對某種極端問題上提供了特殊的保障。

這種推斷在鐮狀細胞性貧血症上得到了證實，這同樣是一種在非洲人群中很常見的疾病。有一種強烈的猜測認為，恰恰就是瘧疾對鐮狀細胞突變基因進行了持續的篩選，因為具有鐮狀細胞性狀的人往往不會因惡性瘧疾死亡。

我猜測，對於 G6PD 缺乏症，瘧疾可能也是其的最終答案，因此我在非洲遍訪瘧疾的高發區與低發區，並對全區域的 G6PD 缺乏症與瘧疾感染情況進行了評估。結果發現，群體中惡性瘧疾的發生頻率與 G6PD 缺乏症存在關係，個體輕度的瘧疾感染也與 G6PD 缺乏症存在關係。

無獨有偶，Marcello Siniscalco 邀請我參與他在撒丁島關於地中海型貧血的研究。在撒丁島上，瘧疾在山谷地區很常見，而在高山地區卻極為罕見，因為那裡並沒有蚊子進行傳播。正如我們期待的那樣，撒丁島的 β-地中海貧血症等位基因頻率與海拔呈負相關。鐮狀細胞特徵、G6PD 缺乏症和地中海貧血症似乎都是對瘧疾的進化反應。

圖丨雅典醫師 George Stamatoyannopoulos

對地中海盆地的血紅蛋白紊亂的研究很快就讓我和 George Stamatoyannopoulos 產生了交集。他是一名來自雅典的醫師，年輕但聰明好學，對 G6PD 缺乏症、地中海型貧血、鐮刀狀細胞貧血的遺傳學原理非常感興趣。1964 年，George 在西雅圖加入了我們的團隊，並快速成為了我最好的朋友和最親密的合作夥伴之一。25 年後的 1989 年，他接替我成為新一任醫學遺傳學部的主任。

鹿鼠與人類骨髓移植

在太平洋西北地區工作時，通過研究鹿鼠，我對人類疾病的認識更近了一步。俄勒岡大學的基因學家 Ralph Heustis 得知我興趣所在，向我展示了先天患有嚴重黃疸的鹿鼠。

這些鹿鼠患有遺傳性球形紅細胞增多症。它們的紅色細胞呈球形，癥狀非常類似於患有遺傳性球形紅細胞增多症的人類患者。區別在於，人類是常染色體顯性遺傳，而鹿鼠是常染色體隱性遺傳。

圖丨鹿鼠

在鹿鼠身上，疾病很容易治癒。球形紅細胞阻塞了鹿鼠的脾臟，一旦這些患病鹿鼠的脾臟被摘除，它們的紅細胞壽命立刻恢復正常。而這就帶來一個新的問題。

我們知道，將遺傳性球形紅細胞增多症患者的紅細胞放入恆溫箱，這些細胞會很快出現溶血反應。通過一個簡單的測試，只需將血液樣本置於 37 攝氏度的恆溫下，就能進行診斷。

我們將患有遺傳性球形紅細胞增多症的鹿鼠分為兩組。一組置於 35 攝氏度（華氏 95 度）的恆溫環境下，另一組置於 4 攝氏度低溫（華氏 40 度）環境下。第一組鹿鼠出現了嚴重的溶血反應，絕大多數於兩周內死亡，而第二組鹿鼠情況良好。

由此得出結論：球形紅細胞增多症對溫度敏感。低溫環境下呈良性，人體體溫環境下則是致命的。這是基因與環境相互作用（gene-environment interaction）的一個顯著案例。

接下來的問題是，如何治療這些患有遺傳性球形紅細胞增多症的鹿鼠。能否通過骨髓移植，用正常的紅細胞前體細胞與病變細胞置換來治療患病鹿鼠？

治療通過將正常的紅細胞前體注入剛出生的鹿鼠體內，這些鹿鼠是自然繁殖，因此相較於實驗室繁育的鹿鼠來說，具備遺傳多樣性的優勢。

隨後，通過放射抑制機體免疫功能降低排異反應後，同樣的方法在治療成年鹿鼠身上取得成功。在此之前，骨髓移植只在實驗室繁育的純種鹿鼠身上成功過。

圖丨造血前體細胞

鹿鼠骨髓移植的成功，為治療遺傳性球形紅細胞增多症設立了標杆。這是世上首例通過骨髓移植治療遺傳性球形紅細胞增多症。與此同時，後來於 1990 年獲得諾貝爾獎的唐納德?托馬斯（Don Thomas）開始將此項技術應用到狗的骨髓移植。

多年後，唐納德終於成功完成了首例人類骨髓移植，該方法現在被廣泛用於再生障礙性貧血和白血病的治療以及大劑量化療。血脂紊亂的遺傳學解釋

1960 年代，醫學界已經十分清楚，血脂升高是冠狀動脈疾病發病的主要因素。

我想要知道，在這些冠狀動脈疾病患者當中，有多少是血脂紊亂引起的，導致這一現象的遺傳學因素又是什麼。我懷著這個想法，卻苦於沒有合適的人才合作。直到 1970 年代早期，喬·哥斯坦（Joe Goldstein）加入了我的西雅圖團隊，改變了這一現狀。

喬·哥斯坦展開了一系列研究。他在西雅圖的 11 家醫院對心梗（Myocardial Infarction，MI）病人進行登記，測量他們發病三個月後的的膽固醇和甘油三酯水平。隨後挑選出數值最高的病人，進一步登記他們的家庭成員的膽固醇和甘油三酯。

其中，大約佔 5% 的高膽固醇患者具有家族遺傳性。我們將其命名為「家族性高膽固醇血症」。其餘心梗病人中，高甘油三酯同樣具有家族遺傳性。並且，12% 的雙高患者具有家族遺傳性，我們將其命名為「家族遺傳性高脂血症」。

圖丨喬·哥斯坦，醫學博士

1971 年，喬·哥斯坦博士加入了我位於華盛頓大學的基因學部門。在那裡，他著手研究家族遺傳性高脂血症，並與麥克·布朗共同研究出低密度脂蛋白受體在高膽固醇血症中所起的作用，以及有效治療多種高血脂症的他汀類藥物。

該研究為解開家族遺傳性高脂血症打下了基礎。隨後喬·哥斯坦搬到達拉斯，與德克薩斯大學西南醫學中心（UT Southwestern）麥克·布朗（Mike brown） 繼續他們的研究。他們首先研究了遺傳性高脂血症當中最極端的表型：有可能攜帶關鍵基因的純合子。如此高的膽固醇水平，在人口中只有百萬分之一的概率。

這樣做很聰明，因為研究這一類患者提供的信息量很大。他們發現了調控血液和細胞內膽固醇代謝的 LDL 受體，該受體的變異會引起家族性高膽固醇血症。正由於他們在膽固醇代謝機制研究中的卓越貢獻，使得他們共同獲得了 1985 年的諾貝爾醫學和生理學獎。

布朗和哥斯坦的科研成果，是我所見過的最優雅的遺傳學案例。他們的研究，從識別極為罕見的表型，到識別變異的基因，隨後針對該基因研發藥物。當我們的研究受挫、難以找到關鍵致病基因之時，布朗和哥斯坦的案例成為最好的鼓勵。

深入色覺感知模型

自少年時起，我便對神經科學、精神病學以及人腦十分感興趣。但直到上世紀 80 年代，我才終於有機會在該領域大展拳腳。

斯坦福大學的傑瑞米·內森斯（Jeremy Nathans）研究得出，人眼對紅綠光線的感知需要大量的視錐細胞，感知紅光需要一種視錐細胞，感受綠光則需要多達四種。且由於基因的相似度極高，轉錄過程中的重組和重排很常見，直接導致部分片段丟失或者融合，因此會有很大一部分沒有表達。

圖丨人眼示意圖

我開始著手與新加入的分子遺傳學家薩繆爾·德步（Samir Deeb）共同研究視錐細胞的遺傳變異。

最有趣的觀察莫過於絲氨酸-丙氨酸的多態性對於紅色視錐細胞的影響，在歐洲人中的比例約佔 4:6 。這種多態性是完全無害的。但是，絲氨酸變異人群和丙氨酸變異人群在顏色匹配實驗中給出了不同的答案，因為他們對紅色的感知有所不同。

在我看來，這一現象讓我以一個宏觀的角度去考慮人的感知。因為大腦接受到的環境是有差異的，因此人與人眼中的世界是不同的。

找到解答感知差異的終極答案，難度極大。如果將研究遺傳學比做解線性方程，那麼探索感覺背後的生物學機理就是解高維幾何。至於是否存在終極答案，無人知曉。

人眼通過視錐細胞，感受到紅光、綠光與藍光，因此人類以及其它具有這三種感光受體的生物稱為「三色感光體生物」。而其他一些生物，如蝦蛄（即皮皮蝦），有十二原色的感光系統。

圖丨皮皮蝦眼部特寫

視錐細胞對紅綠藍三色的感受度並不是最強，但對這三種光線頻率的感知範圍最大，也能夠獨立感受這三種光線，因此這三色被視為三原色。

迷上種族基因學

我想起多年前自己曾在閱讀歷史、考古學和人類學相關書籍時，讀到的關於古伊特魯里亞人的描述。這使我想到，研究猶太人，尤其是阿什肯納茲猶太人的基因圖譜，會是一個很好的著手點。

1961 年，第二屆國際人類遺傳學大會在羅馬召開以後，在耶路撒冷召開了一些小規模的會議。

與會的遺傳學家的研究討論愈發多元化，不僅研究血型的變化、酶和蛋白質標記，還與熟悉猶太人的歷史和文化的人進行深入交流。英國遺傳學家 J.B.S. Haldane 主持會議，他是一個很了不起的人，從那以後我迷上了種族基因學。

一般來說，通過等位基因頻率，可以判斷出世界上任何一個人類種群。樣本容量越大，對人類種群的研究就越準確。

圖丨人類基因的歷史地圖

追根溯源，對醫學發展有兩個重要作用。在治療疾病方面，了解病人的文化、飲食、生活習慣、禁忌等非遺傳性因素，至關重要。另一方面，基因溯源降低了「種族」的重要性，通過確定病人的等位基因，從而確定病人對某些疾病和藥物的敏感性。

傳道、授業、解惑

我對遺傳學最重要的貢獻，是我在過去的半個多世紀指導了成百上千的學生，我的教學方式成了該領域的模板。

教學之餘，通過撰寫教科書，向萬千學子展示了遺傳學的複雜與優雅。在 1979 年至 2010 年間，Friedrich Vogel 和我合作，編寫了四版《人類基因學：困惑和解答》。

該教材被翻譯成多種語言出版，有英語、法語、義大利語、俄語、日語和中文。書中將遺傳學內容以一系列問題的方式呈現，啟發讀者思考，從醫學、生物化學、統計學以及前沿遺傳學的角度，解答書中的問題。

指導年輕學子如何選擇科研項目，無論是從臨床工作中還是實驗觀察中，好的問題將科學研究推向新的境界。

對下一代遺傳學家而言，什麼樣的問題才是好問題？

人類基因組項目如此複雜，現在我們手中有了基因表，好比元素周期表。我們能夠較過去更為迅速的回答一系列遺傳學問題，但這一領域的根本問題依舊未被解答。

接下來的挑戰，是弄清楚基因和基因之間，是如何相互作用的，以及非遺傳因素在其中的作用。遺傳學是線性的，但這些問題則是多維的。

自我思考

我之所以能夠在學術上有所作為，全仰賴格蕾泰爾打理一切，照顧家庭，照顧孩子，照顧我。我是如此幸運，遇到此生摯愛，她聰明，幽默，充滿活力。

如果我在 1953 年去了哈佛大學，而不是來到西雅圖，我或許會成為一名受人尊敬的血液病學家，但我將不會有機會向我的學生傳授遺傳學。

我很慶幸，來到這樣一所大學執教，她為年輕學者提供了數不勝數的機會，讓理想照進現實。

直到現在，我還是會時常回想起我那顛沛流離的苦難童年，那段日子的確使我缺失了很多美好的回憶。但反過來，它也讓我倍加珍惜當下的幸福，面對挫折，我會時時提醒自己，「我可是個經歷過戰爭的難民！」

圖丨我和格蕾泰爾，攝於 1990 年。有了格蕾泰爾這個賢內助，我得以在事業上大展宏圖。

縱觀我的職業生涯，我十分享受醫生這個職業。直到七十高齡，我依舊是內科主治醫生。通過和病人接觸，能夠幫助他們，讓我所獲頗多。活到老，學到老。遇到先前沒有考慮到的事，我總是不斷提出新的問題。

不客氣的講，沒有任何一門科學像遺傳學那樣讓人著迷。醫學遺傳學是醫學和科學交匯處。它從社會，歷史，種族的角度，向我們揭示新的生理現象。我很難想像，在過去的七十年里，還有別的什麼事情，能夠讓我充滿激情。

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