JAMA：「模擬斷食飲食」或許真能讓時光倒流，讓我們活得更久｜奇點猛科技

在網路上流傳一個段子，「人這一生大約能吃9噸左右的食物，誰先吃完誰先走」。

這個段子看似荒誕不羈，而且那個「9噸」也不一定正確，然而7月中旬Jennifer Abbasi在頂級醫學期刊JAMA上發表的一篇綜述暗示[1]，這句話可能是「話糙理不糙」。

十幾年前，科學家就在想，控制卡路里是否有抗衰老的效果。為此，2007年研究者們啟動了一個為期2年的試驗，他們給參與者設定了一個野心勃勃的目標：每日降低25%的卡路里攝入。儘管參與者們接受了統一的飲食和行為管理，但這些志願者熱量的攝入實際上只降低了12%[2]。

最終，這個臨床研究的兩個主要臨床終點，靜息代謝率和體溫，都沒有實質性的變化。這兩個因子在動物的限制熱量實驗中，被認為是延緩衰老的關鍵因子。難道這個研究就這樣失敗了么？其實不然。雖然結果有出入，但也因此帶了新的啟發。

同樣在2007年由美國國家衰老研究所(NIA)和國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所贊助的代號為CALERIE的二期臨床試驗中，嚴格執行了每日降低25%的卡路里攝入，最終證明了長期控制卡路里的攝入是可行的[3]。

在試驗中，那些堅持控制卡路里攝入的參與者，體重都減少了，這不但對日常生活無不良反應，而且這些志願者身上與衰老有關的指標，如血壓、膽固醇以及胰島素抗性，也有了很大的改善。

其實自1930年代開始科學家們就知道，在沒有出現營養不良的情況下，減少大約20%-50%的能量攝入，能夠顯著延長某些嚙齒類動物的壽命和健康生活的時間[4]。之後的幾十年在不同的物種上（這些物種從酵母到猴子），限制卡路里的攝入一再被證明能夠延長壽命[5]。

而這種輕斷食到底能不能延長人類的壽命，仍是個開放式的問題，沒人能給出標準答案。不過，就流行病學研究和具有代表性的觀察結果來看（觀察百歲老人及自願減少卡路里攝入的組織成員），輕斷食也能夠幫助人們延長平均壽命，以及生活得更健康[6]。

問題的關鍵出在實用性上。說來簡單做起難，輕斷食意味著終身的卡路里攝入控制——也就是每天減少500至600卡路里——這對大部分人來說都是高不可攀的目標。

在CALERIE 2試驗的組織者，營養學專家Eric Ravussin博士看來，那些參加CALERIE 2試驗的志願者已經從中獲益了，如果他們能堅持將熱量的攝入降低25%，他們會受益更多。「處方可以按照我們的意願開，但是讓志願者遵循這個處方又是另外一回事兒了，」Ravussin博士表示。

為了實現這個目標，科學家一直在尋求更實際的方法。他們已經迷戀於以禁食為基礎的方法來達到日常的卡路里控制，比如限時進食、隔日禁食、間歇性禁食（禁食1天或1到6天的少於正常食量的節食）和周期性的禁食（定期連續2天或更長時間的禁食）[7]。

「我們知道禁食的做法可能有些激進。」加州大學的醫學教授兼舊金山巴克衰老研究所的首席執行官 Eric Verdin教授說。而這種從12個小時到幾周，吃少許食物或者完全不吃的熱量攝入限制和輕斷食，在許多生物體上，都顯示能夠預防疾病和減緩衰老[8]。

2011年，NIA贊助了一項研究，讓年輕的超重女性進行了1周輕斷食，5天不限制的進食和連續2天僅攝入75%的卡路里限制，得到的結果和每日減少25%卡路里攝入的試驗接近，志願者不僅體重減少了，總膽固醇、低密度膽固醇、血壓以及其他各項指標都有所降低[9]。隨後，這種「5：2」的輕斷食就變得流行起來。

此外，另一項由NIA贊助的二期臨床試驗今年發表在《科學轉化醫學》上，試驗結果表明，一個月僅輕斷食幾天的較不嚴格的輕斷食，也能夠極大的改善健康狀況。在試驗中，志願者須在一個月內連續5天限制60%的卡路里攝入，並且要保持3個月，研究人員將該方法定義為「模擬斷食飲食」（fasting-mimicking diet）[10]。

這種模擬斷食飲食的方法是由南加州大學的老年醫學和生物科學的Valter Longo博士獨創的，同時他還是長壽研究所的負責人。從1990年代開始，Longo博士就在研究模擬斷食飲食對衰老和疾病的影響。

Valter Longo博士

在2015年的時候，Longo博士在中年小鼠上測試他的模擬斷食飲食方法，他讓小鼠連續4天輕斷食，每2個月一次，直至死亡。結果發現模擬斷食飲食的小鼠比普通小鼠的平均壽命延長了11%（28.3個月VS 25.5個月），並且這些小鼠癌症少、炎症少、內臟脂肪少，以及骨密度損失少，同時這些小鼠的認知能力都得到了提高[11]。

小鼠屍檢結果顯示，模擬斷食飲食縮小了嚙齒類動物的腎臟，心臟和肝臟。但重新進食似乎讓小鼠再生了，骨髓漸增，器官也都回到了正常的重量。

在同一個研究中，Longo博士又在一個小型的臨床試驗中測試了模擬斷食飲食療法。參與者在3個月中，每月5天模擬斷食飲食。 19個健康的參與者沒有出現嚴重的不良反應，並且和正常進食的人比起來，他們體內與心腦血管疾病、糖尿病、癌症以及衰老相關的風險標誌物都降低了。

這些結果在隨後Longo博士的今年的二期臨床試驗中再次得到了證實。這個試驗有100個健康的參與者，他們需要堅持連續3個月的模擬斷食飲食，試驗最後有71人完成了目標。

第三個周期的實驗結束的一周後，參與者的平均體重減少約了6磅（約5.44斤），而對照著組的體重沒有減少。同時，與對照組相比，參與者的總脂肪含量更少，腰圍更小，血壓更低，胰島素樣生長因子1（IGF-1）的水平也更低。

Longo博士說，「模擬斷食飲食的效果超出了人們的預期。它不僅僅能影響IGF-1水平，還能改善BMI指數，空腹血糖值，三酸甘油酯水平，低密度膽固醇水平和C-反應蛋白水平。事實上，有些參與臨床的志願者有前驅糖尿病，而在試驗結束後，他們的空腹血糖水平都恢復到正常範圍。」

對研究人員而言，在更短的時間內，用更實用的方法限制每日卡路里的攝入，是他們孜孜以求的，如此看來，Longo教授的研究著實令人著迷。

許多質疑的聲音接踵而來，Ravussin就是其中一位，他懷疑體重的減少能夠帶來這些所謂的好處。

雖然減重的確對糖尿病所有改善，但Longo博士相信模擬斷食飲食改變的遠遠不止體重這一個問題，它真正改變的核心是在小鼠實驗中出現的器官縮小和重生。

NIA的Rafael de Cabo博士認為Longo的想法是成立的，「你限制任何一個年老動物的卡路里攝入，你會觀察到的第一件事情就是那些受損的細胞傾向於重生。」

今年，Longo博士在《細胞》上發表了一篇小鼠的研究有助於解釋這個現象[12]。試驗對糖尿病小鼠進行了6至8個循環的4天模擬斷食飲食以及正常飲食的交替，結果發現糖尿病小鼠修復了生成胰島素的β細胞，胰島素分泌恢復，並能夠將其的空腹血糖幾乎降至正常水平。小鼠體內大量表達的特定蛋白質標記物表明，模擬斷食飲食的小鼠擁有更多的胰腺祖細胞，這樣能夠產生功能齊全的β細胞。

Longo博士認為，模擬斷食飲食後的幹細胞的激活可以促進健康和長壽。「重新進食的期間，幹細胞被喚醒，它們重建了因模擬斷食飲食而萎縮的器官。」

這種非手術，非藥物的治療可能會徹底改變糖尿病人的生活。

這項研究的意義是深遠的，想想看，人們只要改變飲食方式，輕斷食一段時間就能重置β細胞，讓它「返老還童」。這真是一個革命性的發現。

「對我來說，最重要的是，現在我們離把過去100年在限制熱量攝入的研究應用到臨床又近了一步，」de Cabo說。

而Verdin則希望從更大的多樣性隊列中看到2年或3年的數據，他想知道這種療法的潛在限制。 他說，「你可以想像，這個療法可能讓一部分人受益，可能對一部分人沒有作用，也可能對一部分人有害。」

現在，Longo博士的模擬斷食飲食已開發出了對應產品（Longo表示，他沒有拿該公司的工資或諮詢費，並計劃將100％的股份捐贈給慈善機構）。這個模擬斷食飲食計劃產品提供了5天所需的膳食。第一天約1100卡路里的膳食，以及第二天至第五天每天的750卡路里的膳食。這些食物的蛋白質和碳水化合物都較低，且含有豐富健康的脂肪。

雖然這種療法在糖尿病小鼠和前驅糖尿病患者身上取得了讓人興奮的成果，但是Longo博士提示購買者，「5天膳食計劃」並不適合1型或者2型的糖尿病患者，因為模擬斷食飲食與降血糖的藥物聯合使用可能會導致低血糖症。他正在和糖尿病專家合作，期望在今年晚些時候開展3期多中心臨床試驗，他們會招募一些糖尿病患者。

Longo還想這種飲食療法對自身免疫性疾病患者的影響，他已經在患多發性硬化症的小鼠身上取得了讓人期待的結果。在人體的積極結果出現之前，Longo堅信，模擬斷食飲食很可能會是首個被FDA批准的用於疾病治療的膳食療法。

與其他的所有飲食療法一樣，依從性也是擺在Longo面前的一個大問題。Ravussin在2016年的減肥研究中發現，與每日熱量限制相比，隔日禁食更容易被放棄。 [13]

但是Longo的成功會讓更多的熱量限制研究開展起來，沒有解決不了的問題。

「這只是開始，」Verdin說。

參考資料：

[1] Jennifer Abbasi，Can a Diet That Mimics Fasting Turn Back the Clock? JAMA. 2017;318(3):227-229.

[2] Eric Ravussin, Leanne M. Redman；A 2-Year Randomized Controlled Trial of Human Caloric Restriction: Feasibility and Effects on Predictors of Health Span and Longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2015; 70 (9): 1097-1104. doi: 10.1093/gerona/glv057

[3] Stewart, T., Bhapkar, M., Das, S., Galan, K., Martin, C., McAdams, L., . . . Williamson, D. (2012.9.5). Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy Phase 2 (CALERIE Phase 2) Screening and Recruitment: Methods and Results.

[4] Swindell, W. R. (2012). Dietary restriction in rats and mice: a meta-analysis and review of the evidence for genotype-dependent effects on lifespan. Ageing research reviews, 11(2), 254-270.

[5] Fontana, L., & Partridge, L. (2015). Promoting health and longevity through diet: from model organisms to humans. Cell, 161(1), 106-118.

[6]Most, J., Tosti, V., Redman, L. M., & Fontana, L. (2016). Calorie restriction in humans: an update. Ageing research reviews.

[7] Kuehn, B. M. (2017). Resetting the Circadian Clock Might Boost Metabolic Health. Jama, 317(13), 1303-1305.

[8] Longo, V. D., & Mattson, M. P. (2014). Fasting: molecular mechanisms and clinical applications. Cell metabolism, 19(2), 181-192.

[9] Harvie, M. N., Pegington, M., Mattson, M. P., Frystyk, J., Dillon, B., Evans, G., ... & Son, T. G. (2011). The effects of intermittent or continuous energy restriction on weight loss and metabolic disease risk markers: a randomized trial in young overweight women. International journal of obesity, 35(5), 714-727.

[10] Wei, M., Brandhorst, S., Shelehchi, M., Mirzaei, H., Cheng, C. W., Budniak, J., ... & Cohen, P. (2017). Fasting-mimicking diet and markers/risk factors for aging, diabetes, cancer, and cardiovascular disease. Science translational medicine, 9(377), eaai8700.

[11] Brandhorst, S., Choi, I. Y., Wei, M., Cheng, C. W., Sedrakyan, S., Navarrete, G., ... & Di Biase, S. (2015). A periodic diet that mimics fasting promotes multi-system regeneration, enhanced cognitive performance, and healthspan. Cell metabolism, 22(1), 86-99.

[12] Chia-Wei Cheng，（2017）Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes. cell，Volume 168, Issue 5, p775–788

[13] n Young Choi，（2016）A Diet Mimicking Fasting Promotes Regeneration and Reduces Autoimmunity and Multiple Sclerosis Symptoms. cell reports，15（10），p2136–2146

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