如何讓癌症免疫療法 1 +1>2？

一種通過刺激免疫應答來對抗癌症的新方法在早期臨床試驗中表現樂觀，它可能將提高現有治療手段的效果。

這些試驗藥物靶向一種名叫 IDO 的蛋白質，這種蛋白質通過分解具有重要作用的色氨酸來切斷免疫細胞的養分供給。IDO 能夠抑制免疫應答，控制潛在的破壞性炎症反應。但是，它也能停止人體對癌症的自然免疫反應，允許腫瘤不受限制地生長。有些腫瘤甚至能表達 IDO 來保護自身不受免疫系統的攻擊。

結合多種癌症治療方式能提高腎癌患者的緩解率。Credit: David McCarthy/SPL

研究人員將於 6 月 2 日 - 6 日在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發表抑制 IDO 藥物最新的臨床試驗數據。研究結果進一步證明 IDO 抑製劑能夠增強免疫療法的效果，這類療法主要支持免疫應答對抗癌症。「這就像你在破解一片腫瘤力場，」 Michael Postow 解釋道，他是紐約斯隆凱特林癌症紀念中心的癌症研究人員。

在過去的十年里，免疫療法在癌症研究領域掀起了一場革命。在對所有其他治療手段都不起反應的癌症患者身上，一類叫作 PD- 1 抑製劑的藥物能產生持續的緩解作用。但是這樣的成功案例只發生在少數幸運兒身上：只有不到三分之一的用藥者的腫瘤會縮小。

一個難題是腫瘤會表達大量阻止免疫應答的蛋白質，所以阻斷 PD- 1 可能只會讓另一種蛋白質乘虛而入。研究人員正在通過將 PD- 1 抑製劑與能夠阻斷其他蛋白質的藥物結合起來，竭力尋找可以提高 PD- 1 抑製劑成功率的方法。「每一個檢查點蛋白都有弱點，」英國紐卡斯爾大學的免疫學家 Andrew Mellor 說道，「就像每個問題都有相對應的解決方案。」

1+1＞2？

製藥公司一直在加緊測試將試驗性 IDO 抑製藥物與已批准的 PD- 1 抑製劑結合起來的效果。美國 NewLink Genetics 公司在四月宣布，通過結合其 IDO 通路抑製劑 indoximod 和抗 PD- 1 的藥物， 60 名參與試驗的黑色素瘤晚期患者中 31 人的腫瘤都有所縮小。

將在 ASCO 會議上呈現的數據表明，美國 Incyte 公司研製的一種名叫 epacadostat 的 IDO 抑製劑能夠提高抗 PD- 1 藥物在肺癌細胞及腎癌細胞的響應率。35% 患有非小細胞肺癌的人對這種藥物結合有所反應。在腎癌患者中，這種藥物結合讓 47% 的被試的腫瘤縮小了。

其他的公司也在測試 IDO 抑製劑——其中一家公司的創建者之一是布魯塞爾路德維格癌症研究所的癌症研究人員 Benoit Van den Eynde，在 2003 年，Van den Eynde 的團隊率先證明了人類腫瘤會表達 IDO。他位於比利時哥斯利的公司 iTeos Therapeutics 與製藥巨頭輝瑞合作，在去年將其研發的 IDO 抑製劑帶入臨床試驗階段。

現在下結論還為時太早，芝加哥大學的癌症免疫學家 Thomas Gajewski 提醒道，他的工作主要在 IDO 抑製劑的臨床試驗上。到目前為止，這些試驗規模尚小，而且缺乏只接受 PD- 1 抑製劑治療的控制組。因此，研究人員只能將結合使用藥物的結果與之前 PD- 1 抑製劑的成功率相比較。

我們還需要更加深入地研究 IDO 如何與免疫系統互作，以及 IDO 抑製劑對身體其他部位會產生什麼影響，德國癌症研究中心的腫瘤學家 Michael Platten 說。許多組織都會表達 IDO。「這仍舊是一個較新的研究領域，」 Platten 稱，「我們其實並不了解其分子機制。」

Gajewski 補充道，現在出現了一個較為樂觀的跡象，那就是到目前為止，用於抑制 IDO 和 PD- 1 的結合藥物似乎相對安全，並未出現 PD- 1 抑製劑在與其他抗癌藥物結合使用時釋放的毒性。他說：「某些藥物組合帶來的好處似乎不僅僅只有對抗 PD-1，還有不產生毒性。這在我看來，就是一個難得的機會。」

原文以 Next-generation cancer drugs boost immunotherapy responses 為標題

發布在 2017 年 6 月 2 日的《自然》新聞上

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