Cell重要成果：首個圖譜！1篇論文揭秘769個癌症「關鍵」基因

圖片來源：Cell

7月27日，發表在Cell雜誌上題為「Defining a Cancer Dependency Map」的研究成果中，來自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科學家們建立了癌細胞遺傳弱點的綜合目錄。具體來說，研究人員鑒定出了超過760個癌細胞生長和生存強烈依賴的基因。其中，許多依賴性（dependencies）是針對某些特定的癌症類型，另外，有約10%的依賴性在多種癌症中是共同存在的。這表明，靶向這些核心「依賴性」的療法有望用於對抗多種腫瘤。

The new list of dependencies represent genes coding for a wide range of proteins.（圖片來源：Cell）

為了獲得這一發現，研究小組對代表超過20種癌症（下圖）的501個細胞系進行了全基因組RNA干擾（RNA interference，RNAi）篩選：在每個細胞系中單獨沉默了17,000多個基因，以識別癌細胞特有的基因依賴性。

圖片來源：Cell

癌細胞可能會攜帶各種各樣的遺傳錯誤，包括一個小的突變或者染色體之間DNA的大規模交換。但是，當某個錯誤影響到了一個關鍵基因時，癌細胞會通過調節其它基因的活性來 「彌補這一錯誤」，並基於這種適應性建立了對某些基因的依賴性。識別癌細胞的這些「依賴性」能夠幫助科學家們進一步理解癌症生物學，以及識別新的治療靶點。

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核心技術——RNA干擾

RNAi技術是利用小干擾RNA（small interfering RNAs，siRNAs）使基因變得沉默。為了進行全基因組RNAi篩選，研究人員使細胞暴露在siRNAs池（expose cells to pools of siRNAs）中，並追蹤細胞的行為。

David Root（圖片來源：Broad 研究所）

Broad 研究所參與該研究的David Root博士說：「對這些被處理的細胞，我們能做的最簡單的事情就是讓它們隨著時間的推移保持生長，看看最終哪些細胞能『繁榮』生長。如果某個基因被沉默後，細胞無法存活了，這意味著，該基因對癌細胞的增殖非常關鍵。」

值得一提的是，為了消除由「Seed Effects」（siRNAs無意沉默了不相關的基因的現象）造成的假陽性的結果，該研究的共同第一作者Aviad Tsherniak領導開發了一個新型的計算工具——DEMETER。Tsherniak說：「人們有時對RNAi有一種懷疑的態度，因為『Seed Effects』會使數據很雜。DEMETER能夠扣除『Seed Effects』，幫助我們找到真正的癌症依賴性。」

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別再只關心「突變」了

該研究結果顯示，一方面，許多依賴性是癌症特異性的，沉默這些基因隻影響一個子集的細胞系。另一方面，超過90%的細胞系對一組76個基因中的至少一個（at least one of a set of 76 genes）具有很強的依賴性。這表明，許多癌症依賴著相對較少的基因和通路。

利用每一種細胞系的分子特徵（如突變、基因拷貝數、表達模式），研究小組還建立了基於生物標誌物的模型（biomarker-based model），用來幫助解釋研究鑒定出的769種依賴性中其中426種背後的生物學（the biology behind 426 of the 769 dependencies）。這些生物標誌物被分為基因突變、基因拷貝數減少或基因表達降低、基因表達增加等。

圖片來源：Cell

令人驚訝的是，具有生物標誌物的80%以上的依賴性與基因表達的變化有關（上調或下調）。突變（通常是支持一個基因作為藥物靶點的理由）僅占生物標誌物相關依賴性（biomarker-associated dependencies）的16%。

根據該研究通訊作者William C. Hahn的觀點，這一成果顯示的數據表明，除了關注蛋白質編碼基因的突變和變異外，現在是時候更多的關注癌症相關的其它方面了。

此外，研究結果中令人鼓舞的是，科學家們發現的20%的依賴性與先前已經被作為潛在藥物靶點的基因有關。

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結語

圖片來源：Lauren Solomon, Broad Communications

該研究的共同第一作者Francisca Vazquez說：「我們的結果為一些治療項目提供了起點，幫助他們決定他們的努力方向。隨著越來越多基因組規模的系統數據集變得可用，將所有的數據結合在一起，將幫助我們建立一個真正全面的癌症依賴圖譜。」

End

參考資料：1）Here there be dependencies: Putting cancers』 vulnerabilities on the map

2）Genome-wide cancer dependency map now revealed

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