研究人員揭示細胞核內Net1調控TGF-β信號轉導機制

Nodal 是 TGF-β 超家族成員之一，在脊椎動物胚胎中內胚層誘導、神經圖式形成、原腸運動、內臟器官左右不對稱等發育過程中具有廣泛而重要的作用。中國科學院動物研究所研究員王強領導的研究組主要從事 TGF-β 家族跨膜信號轉導通路在胚胎早期發育及組織器官形成中的調控機制研究。他們在原腸期斑馬魚胚胎中系統鑒定了 Nodal/Smad2 信號的靶基因，其中包括鳥核苷酸交換因子 Net1（J Biol Chem. 2011）。Net1 蛋白主要位於細胞核，少量位於細胞質，在多種腫瘤細胞中高表達，通過激活小 G 蛋白 RhoA 促進腫瘤細胞侵襲和轉移。王強研究組的前期研究發現，斑馬魚的net1是 MBT 前後最早表達的合子基因之一，特異表達於預定背部組織中心。Net1 通過激活 RhoA 家族的 G 蛋白，干擾 PAK1 二聚體的形成，激活 PAK1 激酶活性，從而磷酸化 β-catenin 675 位絲氨酸，抑制 β-catenin 與組蛋白去乙醯化酶 HDAC 結合，促進 Wnt 靶基因轉錄，在胚胎背部軸建立過程中發揮重要作用（Cell Research. 2017）。然而，目前對於細胞核內Net1的功能還所知甚少。

TGF-β/Nodal 靶基因可以反饋調控信號通路。例如 TGF-β 信號通路激活2小時，可以顯著增加 SnoN 的轉錄；另一方面，SnoN 可以抑制 Smad2 及 Smad3 的磷酸化及 Smad 複合體與 DNA 結合，是 TGF-β 信號通路的抑制因子。因此，作為 TGF-β/Nodal 信號通路的靶基因，Net1 可能參與了 TGF-β 信號通路的調控。王強研究組的研究發現，在胚胎及哺乳動物細胞中敲低 net1後，抑制了 TGF-β/Nodal 信號活性，致使中內胚層及其衍生器官的形成產生嚴重缺陷。進一步的研究表明，與 Net1 鳥核苷酸交換因子活性無關，定位於細胞核內的 Net1 通過與 Smad2 結合，增強 Smad2 招募組蛋白乙醯化酶 p300 的能力，促進胚胎中內胚層的形成。因此，在脊椎動物早期胚胎髮育過程中，Net1 分別作為鳥核苷酸交換因子和適配體蛋白，整合了 Wnt/β-catenin 和 Nodal/Smad2 兩種極為重要的信號通路，在體軸建立和中內胚層形成過程中扮演了關鍵的角色。鑒於 TGF-β、Wnt 及 Net1 在腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移中的重要作用，這項研究結果還為了解相關腫瘤發生髮展機制及腫瘤診治方面開拓了新的思路。

這項研究工作以A GEF activity-independent function for nuclear Net1 in Nodal/Smad2 signal transduction and mesendoderm formation為題於8月4日在《細胞科學雜誌》（Journal of Cell Science）在線發表。中科院動物所博士魏奭為該論文第一作者，王強為通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金的資助。

Net1 分別作為鳥核苷酸交換因子和適配體蛋白，整合了 Wnt/β-catenin 和 Nodal/Smad2 信號通路

來源：中國科學院動物研究所

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