免疫療法大牛James Allison最新Cell：PD-1抗體與CTLA-4抗體原來如此不同

生物探索

編者按

MD安德森癌症中心的James P. Allison教授是癌症免疫療法的先驅之一，也被稱「CTLA-4抗體Yervoy之父」。去年，他還榮獲了有著諾獎風向標之稱的湯森路透「引文桂冠獎」。近日，他帶領的研究小組在Cell雜誌上發表了一項新成果，揭開了CTLA-4抗體和PD-1抗體這兩類癌症免疫療法不同的細胞機制。

James P.Allison教授（圖片來源：網路）

8月10日，發表在Cell雜誌上題為「Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade」的研究中，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家們證實，阻斷T細胞上兩種不同免疫檢查點的癌症免疫療法——CTLA-4抗體和PD-1抗體——是通過影響不同類型的T細胞來啟動抗癌免疫攻擊。

癌症免疫療法的先驅James P.Allison教授是這篇論文的共同通訊作者。他是MD安德森癌症中心免疫學系主任，也被稱「CTLA-4抗體Yervoy之父」。去年9月，Allison教授榮獲了有著諾獎風向標之稱的湯森路透「引文桂冠獎」。Allison教授說：「這兩種療法使用的細胞機制大多沒有重疊，這也解釋了為什麼將它們聯合使用比單獨使用更有效。」

1

共有4點發現

該研究中，科學家們分析了經CTLA-4檢查點抑製劑或PD-1檢查點抑製劑治療的小鼠腫瘤模型和人類黑色素瘤的浸潤免疫細胞。為了表徵浸潤細胞，他們共分析了33個表面標誌物和10個細胞內標誌物。

圖片來源：Cell

2

研究主要獲得了以下4點發現：

第一，抗PD-1和抗CTLA-4（Anti-PD-1 and anti-CTLA-4）利用了不同的細胞機制；

第二，對不同腫瘤模型的T細胞響應基本上是相似的；

第三，抗PD-1和抗CTLA-4都會靶向耗竭樣CD8 T細胞（exhausted-like CD8 T cells）亞型；

第四，抗CTLA-4誘導了ICOS+ Th1-like CD4 T細胞擴增。

圖片來源：Cell

具體來說，研究小組在高免疫原性的黑色素瘤小鼠模型和免疫原性較差的另一癌症模型中進行了這些實驗。結果發現，在兩種腫瘤類型中，CTLA-4檢查點抑製劑和PD-1檢查點抑製劑兩種藥物通過促進相同的T細胞浸潤發揮作用。因此，它們的細胞機制似乎與腫瘤特徵無關。

隨後對手術切除的人類黑色素瘤腫瘤的分析顯示，抗PD-1和抗CTLA-4治療各自擴大的T細胞群體與在小鼠模型中觀察到的一致。

Allison教授強調：「檢查點阻斷療法的臨床成功已經超出了我們對這些藥物作用機制的理解。我們需要更深入地了解這些藥物背後的基礎科學，以便能夠更有效地利用它們。」此外，研究人員表示，還需要更大的研究來證實和進一步理解這些發現。

圖片來源：網路

3

CTLA-4抗體和PD-1抗體可治療多種癌症

作為最早上市的免疫檢查點抑製劑，Yervoy（Ipilimumab）的作用機制是阻斷T細胞上「剎車」蛋白CTLA-4的活性，恢復免疫系統對抗癌症的能力。Ipilimumab最早於2011年被FDA批准用於治療轉移性黑色素瘤。目前，有大量的臨床試驗在開發它作為單葯或聯合其它藥物治療多種類型的癌症。

PD-1抗體是FDA批准的第二類免疫檢查點抑製劑，也是目前癌症免疫療法中最成功的藥物之一。目前已上市的兩個PD-1抗體Opdivo和Keytruda已被批准用於治療8個適應症，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌（尿路上皮癌）、結直腸癌以及攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤。

然而，儘管適應症很多，但目前，僅約有15%-25%的患者能夠響應這些藥物。研究人員正在積極尋找生物標誌物來指導治療，以及探索新的聯合療法方案。Allison教授的團隊也一直在從事相關的研究工作。

4

如何為癌症免疫療法找合適患者？

去年8月1日，他的團隊在Cancer Discovery上發表了題為「Analysis of Immune Signatures in Longitudinal Tumor Samples Yields Insight into Biomarkers of Response and Mechanisms of Resistance to Immune Checkpoint Blockade」的論文。該研究發現，早期治療期間腫瘤活檢中的免疫響應分析將幫助預測哪些黑色素瘤患者能夠獲益於特定的免疫檢查點阻斷藥物。

參與該研究的轉移性黑色素瘤患者最初接受了CTLA-4阻斷治療（n = 53），病情發展後，又接受了PD-1阻斷治療（n = 46）。研究人員對在治療期間多個時間點採集的縱向組織樣本進行了免疫特徵分析。具體來說，他們分析了T細胞類型、蛋白標誌物（如PD-1/PD-L1的表達）等。

研究發現，在接受CTLA-4抗體ipilimumab治療前，響應者和非響應者之間沒有免疫生物標誌物差異，但當治療開始後，響應者腫瘤中殺傷T細胞的密度明顯更高。

46名接受PD-1抗體Keytruda治療的患者中，有13人（28%）產生響應。早期抗PD-1治療活檢（anti-PD1 on-treatment biopsies）中，研究人員發現，幾乎所有12種免疫標誌物在響應者和非響應者之間存在統計學上的顯著差異，其中包括了腫瘤中的殺傷CD8 T細胞、CD4輔助T細胞和CD3 T細胞，以及PD-1、 PD-L1、LAG-3的表達等。

這一研究成果有望幫助更精準地找到能夠獲益於免疫檢查點阻斷療法的患者。

圖片來源：Cell

5

或可通過檢測IFN-γ基因預測患者對ipilimumab的響應

Allison教授團隊另一項重要的相關成果於去年9月發表在Cell雜誌上（題目：Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy）。他的妻子Padmanee Sharma博士是這篇論文的通訊作者（也是最新發表的這篇Cell論文的共同作者）。

這一研究發現，黑色素瘤依靠一條免疫反應通路中的基因突變來抵抗ipilimumab的治療。這些突變引起的IFN-γ信號缺失首次闡明了腫瘤細胞抵抗ipilimumab背後的機制。

科學家們認為，這一研究成果表明，未來或許通過檢測IFN-γ基因預測患者對ipilimumab的響應，同時，可以探索對抗IFN-γ相關抵抗的新型組合療法。【詳細】

End

參考資料：1）Checkpoint inhibitors fire up different types of T cells to attack tumors

點擊展開全文

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！