Cell揭示阿爾茨海默病新機制：大腦「清潔工」能量不足，無法清除蛋白斑

阿爾茨海默病（AD）的發現至今已過去了一個多世紀，但仍然是一個無法預防，治療或治癒的疾病。基因及環境被認為是引發該病的重要因素。其中，髓系細胞2中表達觸發受體（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一個與阿茨海默病密切相關的基因。近日，華盛頓大學醫學院的一項新研究表明，TREM2的高風險突變會導致大腦中的免疫細胞——小膠質細胞能量赤字。當這些細胞在能量虧空情況下工作時，它們無法有效地清除蛋白斑的積累，因而無法保護神經元免受蛋白斑的損傷。

β-澱粉樣蛋白是一種黏性蛋白，它是神經元在行使正常功能時產生的一種副產物。如果這些蛋白質未能被迅速清除，聚集形成斑塊，它就會損傷附近的神經元。β-澱粉樣蛋白斑塊是阿爾茨海默病的主要生化特徵之一。該研究的資深作者Marco Colonna教授說，「每個人都有一些蛋白斑，但這些小膠質細胞的活動能影響斑塊對神經元的損傷程度。」如果小膠細胞功能障礙，大腦就會加速神經退化的過程。如果這些細胞功能更強大，大腦就可以延遲這個過程。」這項研究結果表明，如果能讓小膠質細胞保持能量充沛，那麼我們就能夠減少神經損傷，預先阻止老年痴呆症患者經歷認知衰退。這項研究發表在8月10日的Cell期刊上。

圖片來源：Cell

能量虧空的小膠質細胞自噬被激活

小膠質細胞是大腦中的清潔工，它們吞噬並破壞死亡的細胞，微生物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的研究已經表明，正常的小膠質細胞能夠包圍蛋白斑，遏制損傷區域。然而，缺乏TREM2的小鼠的小膠質細胞無法完成這些功能，它們會任由蛋白斑更廣泛地擴散並損傷神經元。

為了確認為何攜帶某種TREM2突變的小膠質細胞無法完成自己的職責，Colonna、博士後研究人員Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事們構建了易產生澱粉樣斑和敲除TREM2的小鼠。

當研究人員在顯微鏡下觀察小膠質細胞時，他們發現這些細胞內產生了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），這些自噬異常活躍的小膠質細胞正在消化自身的蛋白質。結合代謝組學和RNA測序，研究人員發現這種異常自噬與mTOR信號通路缺陷有關，而mTOR信號通路能影響ATP水平和生物合成途徑，這意味著小膠質細胞的能量儲備即將耗盡。接下來，研究人員觀察了攜帶了高風險TREM2突變的老年痴呆症患者屍檢的小膠質細胞。這些細胞的自噬系統同樣被過度激活。

在AD模型小鼠（5XFAD）中，缺失TREM2會使自噬異常活躍。圖片來源：Cell

為小膠質細胞供能，恢復其吞噬功能

研究人員推測，如果TREM2缺乏導致了能量短缺，那麼為小膠質細胞提供額外的能量或許能會恢復它們的工作能力。研究人員用一種能量豐富的化合物——Cyclocreatine處理小鼠小膠質細胞，果然發現這些小膠質細胞重新包圍了澱粉樣蛋白斑塊。

為了驗證這種化合物是否能減少活體大腦的損傷，研究人員給敲除TREM2的小鼠餵食了6個月的Cyclocreatine或安慰劑。結果發現，在餵食Cyclocreatine的小鼠的大腦中，小膠質細胞包圍蛋白斑，神經元損傷顯著減少。

Ulland說：「如果你補充小膠質細胞的代謝能力，你可以減少很多損傷。這表明，小膠質細胞需要狀態良好才能處理這些對神經元的威脅。」

能量補充（+cyclocr）可以保護Trem敲除的AD模型小鼠的神經元。（藍色：澱粉樣蛋白斑。紅色：小膠質細胞）圖片來源：Cell

尋找具有類似Cyclocreatine功能的物質

Cyclocreatine和它的類似物肌酸（creatine）被作為膳食補充劑出售來增肌。然而，這些化合物與心臟病、腎臟疾病和代謝問題有關。研究人員已經開始評估其他能夠支持能量代謝，同時又沒有Cyclocreatine副作用的化合物。

Colonna說:「我們強烈反對去商店為你的父母或祖父母購買Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特別是長期服用，會有十分嚴重的風險。」

TREM2是小膠質細胞上的一種表面受體，它的突變增加了患老年痴呆症的風險，這表明功能齊全的小膠質細胞在大腦抵禦疾病的能力中起著重要作用。

Colonna說:「我們正在試圖確認能否讓小膠質細胞過極度活躍從而使它們的功能比正常情況下更強大。如果只能恢復正常功能，那麼小膠質細胞治療只會對那些小膠質細胞存在缺陷的人有用。但是如果能使小膠質細胞過度活躍，這種療法或許對每個人都有用。這是一種有趣的可能性。」

參考資料：

本網站所有註明「來源：生物探索」的文字、圖片和音視頻資料，版權均屬於生物探索所有，其他平台轉載需得到授權。本網所有轉載文章系出於傳遞更多信息之目的，且明確註明來源和作者，不希望被轉載的媒體或個人可與我們聯繫(editor@biodiscover.com)，我們將立即進行刪除處理。所有文章僅代表作者觀點，不代表本站立場。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！