「傷心」化合物的一篇Science

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最近也不知道是什麼風讓AMPK（AMP-activated protein kinase）這個蛋白在Nature和Science上集中亮相。先是廈門大學林聖彩教授課題組在Nature上發表了一篇AMPK調控新機制的文章（Nature,2017,548, 112-116），這邊Science也遙相呼應般的報道了一個AMPK激動劑的藥理作用研究。今天要給大家介紹的工作，正是後者。

這篇Science來自美國默克研究實驗室（MRL）的Robert W. Myers（第一作者、通訊作者）、Hong-Ping Guan（共同一作）、Iyassu K. Sebhat（通訊作者）等人，報道了他們公司的AMPK激動劑——化合物MK-8722對糖代謝的調控作用，在動物模型中對糖尿病有很好的療效，且不會引起低血糖。不過，這化合物也會誘導心肌肥大。

圖片來自網路

這真是刷新了本君的三觀。對於從事藥物研發的人員來說，總是希望自己開發的化合物能夠有效地治病，而且除了治病最好什麼別的效果都沒有，簡稱「能治病別緻病」。以往我們看到的CNS文章報道某個化合物的藥效時覺得作者都快把他們做的東西吹上天了，幾乎完美無瑕。可是這篇Science文章的標題赫然就寫道他們的化合物會「引起心肌肥大（but induces cardiac hypertrophy）」，不知道這是化合物的藥效太強瑕不掩瑜，還是作者太耿直而不屑於使用「春秋筆法」，還是副作用太大以至於無法忽視。接下來，咱們一窺究竟。

AMPK激酶是由α亞基、β亞基和γ亞基組成的複合物，對於感受細胞內能量物質（AMP、ADP、ATP）變化、維持能量代謝平衡起著非常重要的作用，是目前比較熱門的代謝性疾病（例如糖尿病及相關疾病）研究靶點。不過由於動物體內AMPK可能以12種不同的複合物形式存在，想要通過藥物進行活化並不容易。本篇文章的重點之一，就是MK-8722作為AMPK激動劑可以激活全部12種AMPK複合物。

作者按照從微觀到宏觀的思路對MK-8722藥效進行了論證。先是報道了MK-8722對各種AMPK複合物的激活作用，EC50範圍從1 nM到60 nM。同時，MK-8722還具有非常高的細胞通透性（Papp= 17 × 10-6cm3/s）。高滲透性為其後續的各種細胞實驗提供了理論支持。各種細胞經MK-8722處理後均表現出了AMPK激活後的表型變化。

MK-8722的體外實驗。圖片來源：Science（本君也知道結構式上少了個H，大家自行腦補吧）

體外研究畢竟局限性很大不能說明藥效如何。作者隨後進行了大量的動物實驗驗證MK-8722對糖代謝的調控。這次咱們從他龐大的研究結果中來個歸納總結式的講解。既然研究的是糖代謝，那麼要解決糖尿病自然是毫無疑問的。所以，各種動物實驗中，監測血糖水平貫穿始終，根據不同動物模型的機制不同，有的實驗還檢測了胰島素水平和糖化血紅蛋白水平。另一條主線則是圍繞AMPK激動劑的宏觀藥理作用。這和葡萄糖攝取、葡萄糖代謝、糖原生成密切相關，所以作者用了同位素標記的糖原、乳酸、葡萄糖或其類似物等研究這些糖代謝關鍵化合物的含量變化及分布規律。主線講完了，再說支線。支線很簡單，那就是多種動物模型，比如正常的C57BL/6小鼠、Goto-Kakizaki（GK）糖尿病大鼠、瘦素受體缺陷的db/db糖尿病小鼠、患有2型糖尿病的非人靈長類恆河猴及正常恆河猴。下面我們就該炫圖了。

MK-8722對糖代謝的調控。圖片來源：Science

這些炫圖所代表的大量實驗數據，想證明的就是——化合物療效杠杠的。除了有效性以外，藥物研發亘古不變的一條準則就是安全性。對於糖尿病藥物的研發，低血糖事件是目前開發降糖藥物時要避免的主要副作用。作者在大鼠和恆河猴上對高劑量的MK-8722進行了長達6-8個月的給葯，沒有發現低血糖事件。

畫風到這都是美好的，可是劇情翻轉來了。

作者直言在這持續8個月的實驗當中他們發現無論是大鼠還是恆河猴，都檢測到了心臟重量增加，結合恆河猴心電圖改變提示具有心肌肥大現象。實驗動物停葯兩個月後心臟重量能恢復到基線水平。作者認為實驗動物的心臟重量增加或心肌肥大是由MK-8722引起，並且這種變化是可逆性的，停葯後可恢復。

MK-8722對實驗動物心臟的影響。圖片來源：Science

讓人傷心的是，這麼有效的化合物居然「傷心」，這就有點尷尬了。

不過，研究人員還是在文末引用文獻為自家化合物開脫，暗示這種心肌肥大作用並不必然會引起不良後果。其中兩句話是：「在優秀的田徑運動員體內也會發現心肌肥大現象」以及「大量研究證明有氧運動可以激活心臟AMPK」。看起來有點道理，但本君覺得這兩句話是不足以說服挑剔的FDA批准該化合物進入臨床試驗的。不知道美國Merck的決策層到底會作何決定。斃，還是不斃，這是個問題。再小小的「陰謀論」一把，也許他們手裡還攥著不會引起心肌肥大的類似結構AMPK激動劑也說不定，先發個文章誤導下，更好的化合物專心上市掙錢（「陰謀論」只是瞎猜，如有雷同純屬巧合）。

雖說我們可能看不到MK-8722進入臨床試驗並最終上市，但是這篇Science文章本身還是讓人非常驚艷的。研究者應用多種動物模型，使用了大量的同位素標記代謝物研究宏觀藥效，焦點始終在血糖與糖原水平以及糖攝取，而不是「俗套」地研究信號通路的改變，基因表達甚至表觀遺傳的調控。從某種意義上講，在分子藥理學一支獨大的今天，MRL的研究人員告訴大家專註宏觀藥效研究一樣會有不俗的文章。

Systemic pan-AMPK activator MK-8722 improves glucose homeostasis but induces cardiac hypertrophy

Science,2017,357, 507-511, DOI: 10.1126/science.aah5582

（本文由樂只君子供稿）

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