利拉魯肽減少內臟脂肪新進展

Liraglutide Reduces Visceral Fat

Endocrine Journal日前發表日本東京醫科齒科大學Ryotaro Bouchi教授等的研究，探索了利拉魯肽對2型糖尿病（T2DM）患者內臟脂肪的影響以及這種內臟脂肪變化與肝脂肪變性、蛋白尿及微炎症之間的相關性。

這是一項小規模的隨機、對照、開放研究，共納入17例接受胰島素治療的T2DM患者，平均年齡59歲，53%為女性，以1:1比例隨機分至利拉魯肽組（n=8，在原先胰島素基礎上聯合利拉魯肽治療）或對照組（n=9，僅接受胰島素治療）。主要療效指標為24周時內臟脂肪面積（VFA）的變化，其他評估指標包括皮下脂肪面積（SFA）、腹部CT測量的肝衰減指數（LAI）、尿白蛋白肌酐比值（ACR）、C-反應蛋白（CRP）水平、骨骼肌指數（SMI）以及糖尿病治療相關生活質量（QOL）。

結果顯示，與對照組相比，利拉魯肽組患者24周時VFA顯著減少（P=0.048，圖1），SFA無明顯變化。24周時，利拉魯肽組患者ACR（P=0.016）、LAI（P=0.039）、CRP水平（P=0.043）均較對照組顯著下降，兩組SMI無顯著差異。利拉魯肽組患者VFA的顯著減少與ACR、LAI、CRP和HbA1c的下降之間均呈顯著相關性。利拉魯肽治療顯著改善T2DM患者關於焦慮及治療滿意度的QOL評分。兩組均未觀察到嚴重不良事件。

該結果提示，接受胰島素治療的T2DM患者聯合利拉魯肽可減少內臟脂肪，並減少肝臟脂肪沉積、蛋白尿和微炎症，改善與糖尿病治療相關的生活質量。

圖1. 利拉魯肽治療24周顯著減少內臟脂肪

目前認為，內臟脂肪增加與胰島素抵抗、高血糖、高血壓、血脂紊亂以及機體慢性微炎癥狀態強烈相關，而所有這些因素均在動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生髮展中起著重要作用。以往研究已證實，GLP-1受體激動劑可減少T2DM患者內臟脂肪。日本研究者進行的這項隨機對照研究在接受胰島素治療的T2DM患者中首次證實，利拉魯肽減少內臟脂肪的益處與改善肝臟脂肪沉積、蛋白尿和微炎症之間顯著相關。

LEAD 2研究發現，利拉魯肽的減重作用主要是減少內臟脂肪，本研究取得了一致結果，利拉魯肽治療24周可使T2DM患者內臟脂肪顯著減少，而皮下脂肪無明顯變化。越來越多的證據表明，內臟脂肪增加不僅增加T2DM患者血糖控制難度，而且增加心血管疾病及死亡風險，其嚴重危害不容忽視。那麼，減少內臟脂肪能否為患者帶來獲益？本研究給出了明確答案，證實利拉魯肽減少內臟脂肪的作用與肝脂肪變性、蛋白尿以及系統性微炎症的減少均呈顯著相關性。LEADER研究結果顯示，利拉魯肽可降低高心血管風險T2DM患者的心血管疾病風險。本研究數據至少提示，利拉魯肽心血管獲益的機制可能與其減少內臟脂肪有關。由於本研究樣本量較小，其結果尚需開展更大規模的隨機對照研究來進一步證實。

利拉魯肽快速顯著減少心外膜脂肪組織

Liraglutide Causes Large and Rapid Epicardial Fat Reduction

Obesity日前發表美國邁阿密大學Gianluca Iacobellis教授等的研究，調查了利拉魯肽對2型糖尿病（T2DM）患者心外膜脂肪組織（EAT）的作用。

這是一項為期6個月的隨機、對照、開放研究，入選95例接受二甲雙胍單葯治療的T2DM患者，體重指數（BMI）≥27 kg/m2，HbA1c水平≤ 8%。患者隨機接受加用利拉魯肽1.8mg每日1次治療（n=54）或維持二甲雙胍1000 每日2次單葯治療（n=41）。在基線、3個月和6個月時通過超聲測量EAT厚度。

結果顯示，利拉魯肽組患者EAT厚度從基線時9.6±2 mm降至3個月時6.8±1.5 mm、6個月時6.2±1.5 mm（P<0.001），降幅分別達-29%和-36%；而二甲雙胍組患者EAT厚度未見下降（圖2）。6個月時，利拉魯肽組患者BMI下降11%（P<0.001），HbA1c下降10%（P<0.01）；二甲雙胍組未見BMI和HbA1c改善。

研究者得出結論，利拉魯肽治療可使T2DM患者EAT厚度顯著且快速下降，提示其有益的心臟代謝作用可能是通過EAT來介導的。

圖2. 利拉魯肽治療3個月和6個月分別使EAT減少29%和36%

T2DM患者合併內臟脂肪增加可使其心血管疾病風險升高。傳統上多以腹部內臟脂肪來衡量內臟脂肪增加的程度，而近年來器官特異性脂肪沉積逐漸成為新的重要指標。心外膜脂肪組織（EAT）反映心臟部位的內臟脂肪沉積，被視為一個新的可調節心血管危險因素和治療靶點。以往研究已證實，利拉魯肽可減少T2DM患者腹部內臟脂肪，該研究則採用EAT作為評估指標，從一個全新的角度驗證了利拉魯肽對內臟脂肪的全面作用。

該研究結果令人驚喜，在二甲雙胍基礎上加用利拉魯肽治療6個月可使T2DM患者EAT厚度減少近40%，不僅降幅大，且起效速度快，在治療3個月時EAT降幅已接近30%。由於研究採用二甲雙胍單葯治療作為對照，因此可看出利拉魯肽減少EAT的作用是獨立於二甲雙胍的。

研究發現，EAT與動脈粥樣硬化的發生髮展以及冠狀動脈疾病的嚴重程度密切相關，其預測致死性和非致死性冠脈事件的作用獨立於其他傳統的心血管危險因素。研究者由此假設，利拉魯肽的心血管保護效應可能部分是通過減少EAT來介導的。儘管利拉魯肽減少EAT的具體機制尚不清楚，但考慮到GLP-1受體在脂肪組織中有表達，且在內臟脂肪中mRNA和蛋白表達增加，因此利拉魯肽可能通過直接作用來減少內臟脂肪。

該研究證實了利拉魯肽對器官特異性內臟脂肪EAT具有獨立的顯著降低作用，為闡明利拉魯肽的心血管保護作用機制提供了新的視角和證據。由於該研究設計並非雙盲、安慰劑對照研究，且未對心血管結局進行評估，可作為更大規模縱向研究的一項預試驗，其結果有待進一步證實。

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