宮頸癌很可怕？解讀HPV疫苗與檢測方法新進展！

在全球範圍內，宮頸癌是女性第四常見癌症。宮頸癌是迄今為止最常見的與人乳頭狀瘤病毒（HPV）有關的疾病，幾乎所有宮頸癌病例都可以追溯到HPV感染。HPV是極為常見的一組病毒，有100多種類型，其中至少13種可引起癌症，稱為高風險型別。70%的宮頸癌和宮頸癌癌前病變由16型和18型所引起。

通常情況下，在感染HPV之後幾個月內，無需任何干預措施，約90%會在2年之內消退。少數幾種特定類型HPV感染則會持續存在並發展為癌症。

2014年12月，世界衛生組織（WHO） 推出新版《綜合控制宮頸癌：一項基本實踐指南》。新指南主要強調了女性青少年接種兩劑HPV疫苗、通過HPV檢測進行宮頸癌預防篩查的重要性；同時也指出宮頸癌防控需要更廣泛的社區動員、健康教育與諮詢。

一、接種HPV疫苗以防止感染

HPV疫苗預防女性青少年罹患宮頸癌的有效性已經經過研究證實。根據2007年《新英格蘭醫學雜誌》、2009年《柳葉刀》發表的相關論文，通過在為期六個月內，三劑接種預防接種葛蘭素史克（GSK）公司的雙價人乳頭瘤病毒吸附疫苗（商品名：希瑞適）以及默克公司的四價重組人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）（佳達修），對於預防HPV16/18 感染及相關疾病均有顯著效果。2015年，《柳葉刀腫瘤學》發表了將美國NIH兩項大型三期試驗研究的綜合評估：數據顯示，與當前兩次劑量或三次劑量的接種方案相比，單次接種的二價HPV疫苗「希瑞適」，可以對HPV-16/18感染提供類似程度的防護。年輕女性接受三次、二次或單次劑量的雙價疫苗，在接種後至少4年內對預防HPV-16/18感染有相同的保護作用。

基於上述研究，WHO2014年新指南建議9-13歲女童接種兩劑人乳頭瘤病毒疫苗。「削減後的2劑接種方案經證明與當前的3劑接種同樣有效」。這一建議將使疫苗接種更加簡單、費用更低。目前，50餘個國家的青少年已經開始例行接種HPV疫苗，越來越多的國家正在將HPV疫苗納入常規免疫計劃。

2016年，《柳葉刀感染病學雜誌》報道了 GSK雙價HPV疫苗對25歲以上的女性宮頸癌防控效果的大型國際研究。通過七年的跟蹤隨訪，研究顯示二價HPV疫苗對HPV16/18導致的細胞學病變、任何型別HPV導致的CIN1+病變，以及非疫苗靶向的HPV31與HPV45 導致的感染，具有持續保護作用。

我國目前已有兩款HPV疫苗獲得批准。其中，GSK公司的HPV16/18雙價人乳頭瘤病毒吸附疫苗（希瑞適，CERVARIX）於2016年07月12日獲得國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准。該疫苗針對HPV16與18，是我國首次獲批的HPV疫苗，為我國宮頸癌的預防提供了新的有效手段。研究數據表明，在國內目標人群中應用的安全性和有效性與國外具有一致性。希瑞適在我國內地註冊用於9到25歲女性接種，採用3劑免疫接種程序。近日，首批進口的27萬餘支希瑞適已開始供應部分省份市場。據報道，該疫苗由各城市的社區醫院及社區衛生服務中心負責，目前屬於自費項目。根據目前公布的中標價，統一價格為人民幣580元/支，各省接種者最終付費價格會不同，3劑免疫接種程序總費用約1740元。

2017年5月19，默沙東公司的四價重組人乳頭瘤病毒疫苗（釀酒酵母）（佳達修，Gardasil）獲得CFDA批准。佳達修是在中國獲批後的第二個HPV疫苗，針對四種型別的HPV（6、11、16以及18型），接種年齡範圍放寬到45歲。四價疫苗正式投放使用預計要到2018年。

需要強調的是，HPV疫苗只能預防宮頸癌，不能治療。

二、通過HPV檢測進行預防篩查

由於宮頸癌癌前病變需要多年時間發展，WHO建議每位30-49歲的女性一生至少進行一次篩查，最好更頻繁地進行篩查。

宮頸癌目前主要有三種篩查方法：（1）傳統（塗片）檢查和液基細胞學檢查；（2）醋酸染色肉眼觀察法；（3）進行HPV檢查，特別是高風險型別。基於HPV的檢測是目前研究熱點。2014年的《柳葉刀》論文顯示，基於HPV的早期篩查可以更加高效地篩查宮頸癌，且持續性更好。這項研究對四項歐洲臨床隨機對照研究的17.5萬病例進行隨訪，隨訪時長中位數為6.5年。研究發現，HPV篩查效率更高，尤其是對於浸潤性宮頸癌，與基於細胞學的篩查方法相比，HPV篩查效率可提高60％至70％。此外，這項大規模研究支持女性從30歲起開始接受基於HPV的篩查，篩查間隔從可從傳統的3年延長至5年以上。目前在部分國家和地區，如英國，已在開始推行基於HPV的宮頸癌早期篩查，檢測出HPV的女性再接受陰道鏡等進一步檢查，這一手段取得了良好效果。

我國科研人員在HPV檢測方法學開發與篩查實踐方面也做出了很大努力。華大基因於2007年底啟動HPV分型檢測技術研發，並於2009年與國際防癌組織（POI）及北京大學深圳醫院吳瑞芳教授團隊合作，參與深圳女性人群子宮頸癌篩查國際合作公益項目。此基礎上，探討並實踐將HPV檢測作為初篩的大人群宮頸癌篩查模式建立與推廣。目前已經累計完成 214萬餘例標本的HPV分型檢測，其中13萬例為自取樣標本。

HPV的自取樣方法開發最早是由POI創始人 Jerome Belinson 教授在中國做起的。相比醫生取樣，自取樣應用有助於擴大篩查覆蓋率，可以提高篩查便捷性和效率，同時降低失訪率。自取樣HPV檢測模式獲得美國克利夫蘭醫學中心評選的 十大2017年度影響未來的全球醫學創新成果 。正如Belinson教授所言，「自取樣不僅僅是一個取樣方式的改變，這種改變有可能影響篩查流程中的每個環節。」

WHO 2014年新版指南指出：HPV檢測可降低篩查頻率。如果篩查結果為陰性，則至少在5年內不必再次進行篩查，但應在10年內重新接受篩查。與其它類型檢測相比，這為衛生系統大大節省了費用。指南也明確了自取樣對於人群宮頸癌篩查的意義。

HPV檢測涉及很多步驟，包括採樣、標本保存與運輸、檢測、人員動員與培訓等，而這些僅僅是宮頸癌篩查的一個環節。要實現宮頸癌有效防控，人群動員、篩查陽性患者的後續管理、隨訪與數據共享都至關重要。

三、其他

除了上述的早期檢測與疫苗預防外，鑒於HPV傳染的特點與宮頸癌發病特點，需要開展更加廣泛的社區動員、健康教育與諮詢。WHO建議應與更廣泛的大眾，包括青少年、教育工作者、領導者以及各級衛生系統從業人員進行溝通，以便在婦女的生命全程為其提供服務。新指南同時強調在制定衛生政策和規劃時，必須充分考慮並妥善處理性別歧視以及與一系列其它社會因素（如財富、階層、教育、宗教和種族等）有關的其它不公平問題。

總之，宮頸癌防控是一項綜合性很強的系統工作。WHO認為具體行動包括「一整套涉及生命全程的干預措施。行動應該是多學科、跨領域的，包括社區教育、社會動員、免疫接種、篩查、治療和姑息治療。」 對於任何新技術，都需要放到這個系統中去驗證。此外，只有全人群篩查，才能有效降低宮頸癌死亡率。

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