前沿：癢覺信息如何傳遞，大腦又如何指揮我們撓痒痒？

癢覺與生俱來，但直至近年，我們才對其分子機制有所了解，圖片來自yalescientific.org

撰文 | 葉水送

責編 | 陳曉雪

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

在哺乳動物生活的荒蠻世界裡，不僅有猛獸的襲擊，也有蚊蟲的叮咬。不同的動物擁有各式各樣的尾巴，其作用之一就是驅趕惱人的蚊蟲，而有些動物整天在泥坑裡打滾，將身上塗滿泥漿，就是為了減少蚊蟲帶來奇癢難忍的煩惱。

人類也時刻面臨著癢的侵襲。對咿呀學語的小孩來說，當他們對世界萬物仍充滿未知時，就已知道如何表達癢，以及由瘙癢帶來的痛苦。癢與人類相伴如此漫長，但直至近年，我們才對癢的分子機制有所了解，不過對癢的神經迴路，仍不甚了解。

8月18日，中國科學院神經科學研究所孫衍剛及其團隊在國際著名學術期刊Science雜誌以「A central neural circuit for itchsensation」為題，揭示了癢覺的神經迴路。

研究者首先發現脊髓背側投射到大腦臂旁核（PBN）的神經元，在癢刺激時被激活了，這提示臂旁核可能參與了癢的感受。接下來，他們通過光遺傳的方法阻斷了脊髓到臂旁核的投射，發現小鼠對癢刺激的抓撓反應有顯著的減少。此前的研究發現，脊髓中胃泌素釋放肽受體（GRPR）與機體的癢覺有關。那麼，大腦臂旁核神經元是否就是GRPR神經元的下游？

通過對神經元進行電信號記錄和分析，研究者發現，在二者之間還有一類神經元，它們接受GRPR神經元的信號，並將其投射到大腦的臂旁核。至此，他們已經發現從脊髓GRPR神經元經過中轉的神經元投射到大腦臂旁核的神經元，相當於A到B到C。通過電信號、鈣信號記錄等手段，證明整個環路在癢刺激過程被激活。

那麼激活之後，這些神經元有什麼下游功能？通過藥理遺傳學的方法，研究者對臂旁核的神經元的活性進行抑制，發現小鼠在不同癢刺激下的撓癢行為有了明顯的減少。由此可見，臂旁核的神經元不僅感受到了癢，還參與了撓癢。臂旁核由多種神經元組成，通過遺傳學的方法，研究者發現其中的谷氨酸能神經元參與了撓癢的行為。

癢覺信息從脊髓到大腦傳遞通路示意圖。脊髓中介導癢覺信息的GRPR神經元通過興奮性突觸將癢覺信息傳遞給脊髓投射神經元，再由這些興奮性投射神經元傳遞到臂旁核腦區。圖片來源：中科院神經科學研究所

「該研究利用光遺傳學、藥理遺傳學、在體光纖鈣成像、腦片電生理等技術手段，解析了癢覺信息傳遞的神經環路機制，我們發現癢覺經由脊髓傳遞到臂旁核，從而誘導抓撓行為。」在回復《知識分子》時，研究的通訊作者孫衍剛表示，「該研究首次揭示了癢覺從脊髓傳遞到大腦的一條重要環路，從而為深入揭示癢覺信息加工的腦內環路機制，以及為探索慢性癢的治療方案提供了重要基礎。」

如果這些傳遞癢覺的神經元是在GRPR神經元下游，它們還傳遞痛覺信息嗎？孫衍剛表示，「這條脊髓到臂旁核環路確實參與痛覺信息的傳輸，然而目前尚沒有實驗證據來回答GRPR神經元下游傳遞癢覺的投射神經元是否參與痛覺信息傳遞。一種可能性是投射神經元分為多種類型，其中一種特異傳遞癢覺信息。」

中科院神經科學研究所研究員、此次論文通訊作者孫衍剛

2007年，孫衍剛在美國聖路易華盛頓大學教授陳宙峰實驗室里，發現了GRPR的基因，其與機體的癢覺有關，相關文章發表在Nature雜誌上，在這項研究中，他們還發現了痛覺與癢覺在分子水平上彼此獨立。

2009年，孫衍剛和陳宙峰等人，在此基礎上又有了新的突破：將小鼠脊髓中表達GRPR的神經元殺死後，其對引起瘙癢的物質不起反應，但對痛覺的感受不受影響。這次發表在Science的研究與2009年的工作有無關聯? 「我們的這項工作是在之前所發現的脊髓內表達胃泌素釋放肽受體神經細胞的基礎上進行的，通過構建轉基因小鼠追蹤了這類神經元的下游環路，從而研究癢覺信息的長程傳送的機制。」孫衍剛表示。

事實上，有關癢覺還有很多有意思的科學發現，例如今年3月，陳宙峰實驗室發現癢在小鼠間具有傳染性。通過視覺，癢覺可在不同個體間傳播。為何瘙癢能夠通過視覺進行傳播呢? 這可能與我們大腦中的鏡像神經元有關，就如同打哈欠一樣，也可以通過此迴路在人群中間傳染。

有關癢覺方面的研究，目前還有哪些問題沒有解決？孫衍剛表示，「癢覺的研究還比較初步，還有許多重要的問題沒有解決，如皮層神經元如何編碼癢的感覺；癢為什麼會讓人特別不舒服，以至於個別慢性癢患者甚至產生自殺的念頭；撓痒痒為什麼會讓人產生愉悅感等。」

《知識分子》也第一時間邀請華盛頓大學醫學院癢覺研究中心主任陳宙峰進行評論，他表示，「脊髓里表達GRPR的神經元對癢覺信息的傳導很重要，但我們對GRPR 神經元如何把癢覺信息傳遞到大腦不清楚，這項研究首次發現大腦的臂旁核（parabrachial nuclei）是GRPR神經元下游傳達癢覺信息的有關區域，這是個重要的發現，為我們進一步了解癢覺信息在大腦的傳遞打下了基礎。」

與此同時，陳宙峰表示，這項研究引出幾個也很重要的問題，如從GRPR 神經元到脊髓臂旁核的信息傳遞是靠什麼投射神經元進行；以前在猴子和貓上的研究表示脊髓丘腦束（spinothalamic tract，STT）對癢覺從脊髓到大腦的傳遞很重要，那麼在小鼠里，STT 對癢覺有什麼作用。

此次發現癢覺的神經迴路機制，對未來治療瘙癢有何啟示？孫衍剛表示，「我們所發現的瘙癢信息傳遞路徑通常被認為是與負面情緒有關的，所以我們的研究提示慢性癢造成的難以克制的搔抓行為，主要由瘙癢所引起的負面情緒所驅動的。因此，慢性瘙癢的治療應該主要針對其情緒成分。」

參考資料：

1. Mu D, Deng J, Liu KF, Wu ZY, Shi YF, Guo WM, Mao QQ, Liu XJ, Li H, SunYG. (2017) A central neural circuit for itch sensation. Science.

2. Yu YQ et al. (2017) Molecular and neural basis of contagious itchbehavior in mice. Science.

3. Sun YG, Zhao ZQ, Meng XL, Yin J, Liu XY, Chen ZF. (2009) Cellular basisof itch sensation. Science, 325:1531-4.

4. Sun YG, Chen ZF. (2007) A gastrin-releasing peptide receptor mediatesthe itch sensation in the spinal cord. Nature 448:700-703.

製版編輯：斯嘉麗丨

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