前沿：王曉東實驗室揭開雄性生殖系統衰老之謎

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生命個體為什麼會衰老？不同生物為什麼衰老的速度不同？這是人類有思考以來不能迴避的問題。古今中外，多少至聖賢哲，為生命的奇妙而讚歎；同時也為生命無奈的老去而感傷。

時光冉冉，轉眼到了二十一世紀。我們了解了生命的遺傳基礎，生命活動的能量來源以及多種疾病的分子機理和治療方法，對生命的衰老也開始在基因水平有了研究。

在衰老領域走在前列的是以秀麗線蟲為模式動物的研究。1993年，谷歌Calico的研發副總裁Cynthia Kenyon發現一個胰島素類似蛋白的單基因突變可以大幅延長線蟲的壽命，從而奠定了衰老的遺傳基礎。後續工作又發現生殖系統缺失，線粒體質量控制加強，和能量攝取減少都能夠延長線蟲的壽命。這些在線蟲中對壽命延長的結論在其他動物包括哺乳類動物很多都是保守的。

為什麼以上這些功能的改變可以延緩衰老？衰老是否開始於某個器官？某個細胞？還是某個生化通路？這些問題目前還不清楚。所以，針對衰老是否可以開發出特異抗衰老的藥物，仍然如徐福要尋找的仙山一樣飄渺。雖然很多人根據科學文獻的一鱗半爪通過節食，喝紅酒（裡面的白藜蘆醇）和吃二甲雙胍來試圖延緩衰老，但是是否有效還沒有翔實的科學證據。

在今年8月15日上線的eLIFE雜誌上，北京生命科學研究所王曉東實驗室發表的最新研究在小鼠身上發現了控制雄性生殖系統衰老的信號通路。與北京生命科學研究所張志遠實驗室一起，他們共同開發了針對這一衰老通路的一個關鍵激酶的小分子化合物，通過長期喂含有此化合物食物的小鼠，取得了阻斷小鼠雄性生殖系統衰老的效果。當吃正常食物的對照組小鼠基本喪失生育能力後，吃藥的小鼠的生育能力基本保持不變。解剖結果顯示喂葯的年長的小鼠和年輕小鼠的組織器官基本一致，雄性荷爾蒙水平得以維持。伴隨衰老相關的癥狀如體重增加，毛髮稀疏不再出現。據目前所知，這是第一個在哺乳類動物中發現的，在分子，細胞，器官，和整體動物水平上完整描述的衰老通路。

像很多科學上重要的發現一樣，該衰老通路的發現過程也充滿了偶然性。王曉東實驗室過去沒有專門研究過衰老。他們二十幾年的研究一直關注細胞程序性死亡——早期多專註細胞凋亡，近來更著力於一種細胞程序性壞死過程。他們發現，這種細胞死亡是由細胞膜結合激酶RIPK3和它的底物MLKL來執行的。RIP3在執行由腫瘤壞死因子誘導的死亡過程中需要由一相似激酶RIP1來激活；激活的RIP3又通過磷酸化MLKL而使MLKL激活；激活後的MLKL寡聚化後在細胞膜上打孔，引起細胞死亡。在一項與衰老完全無關的研究中，王曉東實驗室的博士生孟令君同學發現缺失RIP3基因的雄性小鼠在達到高齡後生殖系統明顯衰老癥狀沒有出現。雖然當時大家覺得這一現象很有意思，但隨後的幾年也沒有引起他們的重視，其主要因素是如何才能找到分子機理當時不明朗。

這個課題在李典鎔同學加入實驗室後走上了快車道。他和孟令君以及另一位動物專家徐濤合作，發現MLKL缺失的小鼠有同樣的表型。他們還在正常衰老的老鼠睾丸生殖幹細胞上檢測到了RIP3特異激活MLKL的磷酸化信號。然後他們給年輕小鼠的睾丸內打了一針特異誘導RIP1/RIP3/MLKL激活的試劑，發現可以引起生殖系統早衰。最後他們和張志遠實驗室合作，共同開發了RIP1的抑製劑，在小鼠生殖系統將要衰老的時間開始給小鼠喂葯，結果阻斷了整個生殖系統的衰老。

儘管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑製劑的雄小鼠能有更長的生殖能力，但它們在進入老年後所生下的後代與年輕雄鼠的後代比多出很多缺陷。有著比例很高的出生前和出生後的死亡率。所以動物生殖系統衰老會有效的把雄鼠由年老而積累了損傷的生殖細胞（精子）從種群繁殖中剔除出去，從而保障種群的進化活力。所以該程序性衰老對動物種群健康有著重要作用。

目前人類是唯一把生殖活動和生殖分開的生物。如果該生殖衰老通路在小鼠和人之間是保守的，那麼我們可以通過阻斷該衰老通路從而保持男性生殖活力，預防如前列腺增生等由衰老所帶來的男性疾病，將對整個人類的健康有重要作用和意義。

（原文發表於北京生命科學研究所官網，《知識分子》獲授權轉載，轉載時略有修訂。）

參考文獻：

Dianrong Li,Lingjun Meng,Tao Xu,Yaning Su,Xiao Liu,Zhiyuan Zhang,Xiaodong Wang. (2017)RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system. eLIFE. DOI: 10.7554/eLife.27692

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