Nature：新型DNA標籤證實血液中細胞發育樹的存在

血液中多種不同的細胞類型是如何發育的？科學家們長期以來一直在研究這個問題。根據經典的模型，不同的發育路線像樹一樣分枝。樹榦由幹細胞組成，樹枝由各種不同的祖細胞組成，這些祖細胞可以產生許多不同的細胞類型。然後，它又進一步分化成特殊的血細胞，即紅細胞、血小板和免疫系統的各種白細胞。然而，近年來，人們對這種模式產生了懷疑。

德國癌症研究中心的科學家Hans Reimer Rodewald和他的同事想捕捉血細胞形成的動態事件，而不是僅僅獲得快照。在與系統生物學家Thomas H?fer領導的研究團隊的密切合作中，科學家們已經開發出一種新的技術，使他們能夠精確地跟蹤細胞的發育軌跡。為此，他們用一種遺傳條形碼來標記幹細胞，以便以後能夠清楚地識別它們的後代。相關文章8月16日在線發表在Nature上。

Rodewald說：「遺傳條形碼之前已經開發和應用了，但舊的方法是基於會改變細胞性質的途徑。我們的條形碼是不同的：它們可以根據組織特異性誘導，直接存在於小鼠的基因組中，不影響動物的生理髮展。」新技術的基礎是叫做Cre/loxP的系統，用來重新排列或刪除特別標記的DNA片段。Cre/loxP重組酶系統，是利用位點特異性重組來進行基因打靶策略的技術核心，在新型基因打靶中獲得廣泛應用。

科研人員運用這個系統孕育出基因組能表現出條碼基本元素的小鼠。條碼是在一個沒有編碼基因的地方，含有一種叫做擬南芥植物的九個DNA小片段。這些元素的兩側有稱為loxP的遺傳切割位點。通過施用一種藥物製劑，可以在動物的造血幹細胞中激活匹配的稱為「CRE」的分子剪刀。然後條碼元素被隨機重新排列或刪除。H?fer說：「這種遺傳隨機DNA條碼生成器可以產生180萬遺傳條形碼，可以讓我們識別在一個實驗中只出現一次的條碼。」

條碼構建示意圖

Rodewald說：「小鼠然後會做剩下的工作。」當這些特殊標記的造血幹細胞分裂成熟時，條形碼就被保存下來了。與Max Delbrück分子醫學中心的研究人員合作，研究人員對條碼進行了全面的跟蹤分析，從單個血細胞追溯到幹細胞尋找它的起源。

小鼠中的工作

這些分析表明兩大發育分支是從小鼠的造血幹細胞中開始的：一個分支中是T細胞和B細胞的免疫系統的發育；另外一支，紅細胞和白細胞包括粒細胞和單核細胞形成各種其它類型。所有這些細胞類型都是由一個幹細胞產生的。Rodewald強調：「我們的研究結果表明，從多能幹細胞開始的經典分層發育樹，確實存在於造血系統。」

研究人員開發的這個系統除了用於研究血細胞的發育外，還可用於其他用途。這種策略基本上可以應用於任何組織。在將來，它也可能被用於實驗追蹤白血病和其他癌症的起源。

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參考資料：1）Polylox barcoding reveals haematopoietic stem cell fates realized in vivo

2）Using barcodes to trace cell development

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