中國科學家揭開瘙癢引起抓撓的秘密

8月18日，《科學》雜誌在線發表了中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所、中科院腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室孫衍剛研究組題為《癢覺的中樞環路》的研究論文。該研究利用光遺傳學、藥理遺傳學、在體光纖鈣成像、腦片電生理等技術手段，解析了癢覺信息傳遞的神經環路機制。該項研究發現癢覺經由脊髓傳遞到臂旁核，從而誘導抓撓行為。該研究首次揭示了癢覺從脊髓傳遞到大腦的一條重要環路，為深入揭示癢覺信息加工的腦內環路機制及探索慢性癢的治療方案提供了重要基礎。

癢是一種令人不愉快的感覺，通常引起抓撓行為。皮膚病、肝病等患者經常出現慢性瘙癢癥狀，並且與其相伴的難以克制的長期搔抓行為可導致嚴重的皮膚和組織損傷。慢性瘙癢還經常引起睡眠障礙等，嚴重影響患者的生活質量。癢的機制尚不清楚，致使針對慢性癢治療的藥物開發嚴重滯後。因此，癢覺機制的研究已經成為目前醫學與神經科學領域的熱點之一。近年來，科學家對脊髓水平的癢覺信息處理的分子和細胞機制已經有了較為深入的認識。然而，癢覺信息如何從脊髓傳遞到大腦並不清楚。這是癢覺研究領域的核心問題之一。

為解決這一核心問題，孫衍剛研究組研究了脊髓水平的癢覺細胞是如何將癢覺信息傳遞到大腦的。以往的研究發現，脊髓中的一類癢覺細胞表達胃泌素釋放肽受體（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR）。孫衍剛研究組發現這類神經元並不直接將癢覺信息傳遞到大腦。

由於臂旁核在癢覺信息處理過程中被激活，研究人員推測，脊髓水平這些GRPR陽性的神經元可能通過與一類直接投射到臂旁核的神經元形成突觸聯繫，從而間接地將癢覺信息傳遞到大腦。為了驗證這一假說，他們構建了GRPR神經元轉基因小鼠，並表達光敏感通道。光激活脊髓中的GRPR陽性神經元可以在投射到臂旁核的細胞中誘導產生興奮性突觸後電流（圖1A，B）。這提示脊髓水平GRPR陽性神經元可以通過激活投射到臂旁核的神經元間接地向臂旁核傳遞癢覺信息。

那麼脊髓到臂旁核的通路是否真正參與癢覺信息處理呢？通過光遺傳學技術操控脊髓到臂旁核環路的活性，研究人員發現抑制該環路可以減少癢覺誘發的抓撓行為（圖1 C，D）。研究組進一步研究了臂旁核在癢覺信息處理中的作用。通過在體光纖鈣成像、胞外電生理記錄等技術，他們發現臂旁核細胞的活性在癢覺誘發抓撓行為的過程中顯著升高（圖1E）。此外，他們也從行為學水平證實了抑制臂旁核同樣可以減少癢覺抓撓行為（圖1F，G）。這說明臂旁核的確對癢覺誘發抓撓行為是必要的。

該項研究工作首次揭示了一條從脊髓向大腦傳遞癢覺信息的長程神經環路（圖2），證明了臂旁核是癢覺信息處理環路中的關鍵節點，並且進一步闡明了該腦區在慢性癢和過敏性癢中的重要作用。該研究為深入解析癢覺信息在大腦中如何進行加工處理奠定了基礎，並為尋找潛在治療靶點提供了新的方向。

該項工作主要由博士研究生穆迪和鄧娟在孫衍剛指導下完成，課題組的其他成員積极參与，並得到了第四軍醫大學教授李輝的大力協助。本工作得到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金、青年千人計劃和中科院百人計劃的支持和資助。

圖1 脊髓-臂旁核環路參與癢覺信息傳遞。（A）脊髓電生理記錄示意圖。（B）電生理記錄顯示光誘發的興奮性突觸後電流，上圖黑色為加藥前，紅色為加入拮抗劑後電流減小，下圖為統計圖。（C, D）光遺傳學抑制脊髓到臂旁核投射降低組胺引起抓撓行為。C圖為36分鐘抓撓行為，黃色區域數據點為給予黃色激光抑制的抓撓行為，eNpHR3.0實驗組明顯低於對照組，D圖為統計結果。（E）在組胺模型中，光纖鈣成像記錄臂旁核神經元的興奮性與抓撓行為有相關性。（F）在臂旁核中注射實驗組與對照組腺相關病毒的表達情況。（G）藥理遺傳學抑制臂旁核對癢覺誘發的抓撓行為的影響。上圖為實驗流程圖，下圖為抑制臂旁核明顯降低組胺與氯喹誘發的抓撓行為。

圖2 癢覺信息從脊髓到大腦傳遞通路示意圖。脊髓中介導癢覺信息的GRPR神經元通過興奮性突觸將癢覺信息傳遞給脊髓投射神經元，再由這些興奮性投射神經元傳遞到臂旁核腦區。

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