維生素C會促進血液中癌細胞的死亡

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維生素C會誘導骨髓中產生病變的造血幹細胞成熟、死亡，降低人們患上血癌的風險。這一結果是由來自珀爾馬特癌症研究中心(附屬於紐約大學蘭戈恩醫療研究中心)的研究人員發現的，並於8月17日在線發表在《Cell》雜誌上。

該研究的作者表示，在許多白血病病例中，某些基因突變降低了TET2酶誘導造血幹細胞分化為成熟血細胞的能力。患者的這些造血幹細胞直接就死去了，導致血細胞不足，從而患上白血病。而新的研究發現，維生素C成功激活了小鼠(通過基因工程被設計為TET2酶有缺陷的小鼠)身上TET2酶的功能。

「我們對這一發現的前景很激動，這意味著：高劑量的維生素C與其他靶向治療相結合，也許可以安全地治療由於TET2酶缺陷而導致的白血病。」 該研究的通訊作者——珀爾馬特癌症研究中心的主任和醫學系教授Benjamin G. Neel對此說道。

他們表示，10%的急性髓細胞樣白血病患者、30%的骨髓增生異常綜合征患者以及將近50%的慢性骨髓單核細胞性白血病患者體內都被發現有降低TET2酶功能性的基因突變。上述的三種疾病都會導致人體貧血、感染或出血。這些病的起因是骨髓中癌變的幹細胞迅速繁殖，進而開始干擾正常血細胞的生成。隨著人口老齡化，病例數量也在不斷增加。

該研究的作者還說道，除了上述那些疾病，新的測試表明，每年約有2.5%的美國癌症患者(包括淋巴瘤和實體腫瘤)——或者說是每年約有42500個新的患者體內會發生TET2基因突變。

細胞死亡「開關」
研究結果圍繞著TET2酶和胞嘧啶(用來組成DNA密碼的四個核酸「字母」之一)之間的關係展開。眾所周知，每一種細胞都有著相同的基因，但是每種細胞會接收不同的指令來表達在特定細胞環境中需要的基因。這些「表觀遺傳」的調控機制包括DNA甲基化——被稱為甲基的小分子與胞嘧啶鹼基連接，從而使含有這些胞嘧啶鹼基的基因失去作用。

甲基來回的連接和脫離能很好地調節幹細胞中的基因表達，這些幹細胞會慢慢地成熟、繁殖並分化成肌肉細胞、骨骼細胞、神經細胞或其他類型的細胞。這種情況發生在身體第一次形成的時候，但骨髓也會將一些幹細胞保存到成年，以便於它們隨時可以成為人體所需要的替代細胞。而在白血病患者體內，常常會有生物信號使得造血幹細胞發育異常，使其不斷繁殖並「自我更新」，而不是產生正常的白細胞用於抵抗感染。

而本研究報告中所提到的TET2酶，能使甲基的分子結構發生改變(氧化)從而與胞嘧啶分離。作為細胞正常生理活動的一部分，這個「去甲基化」的過程將使得幹細胞直接成熟，並開始走向自我毀滅。Neel對此說道，這是一種抗癌的安全機制，而在那些TET2酶有缺陷的白血病患者身上，這種機制被擾亂了。

為了確定異常幹細胞中降低TET2功能性的基因突變的影響，該研究團隊通過基因工程對小鼠進行了改造，以便於科學家們可以隨時打開或關閉控制TET2基因表達的「開關」。

就像小鼠和人類身上自然發生的TET2基因突變的影響一樣，利用分子生物學技術使TET2基因無法表達也引起了小鼠的幹細胞行為異常。值得注意的是，當TET2基因的表達被恢復時，小鼠身上出現的那些變化也被逆轉了。此前已經有研究表示，維生素C對TET2及其相關的TET1和TET3的活動有促進作用。因為在由TET2基因突變引起的血液病中，通常只有兩份TET2基因中的一份產生了突變，所以該研究的作者推測：通過靜脈注射的高劑量維生素C，可能會通過表達剩餘的基因來逆轉TET2缺陷所帶來的影響。

事實上，他們發現在恢復TET2基因的功能性時，維生素C也做了和TET2同樣的事——通過促進DNA去甲基化，高劑量的維生素C不僅誘導幹細胞成熟，並抑制了被注入小鼠體內的癌變幹細胞(屬於人類患者的)的生長。

「有趣的是，我們還發現，維生素C對由DNA損傷導致的白血病幹細胞也有治療作用。」該研究的第一作者——紐約大學蘭戈恩醫療研究中心病理學部門的助理教授Luisa Cimmino說道：「為此，我們決定將維生素C與PARP抑製劑(一種通過抑制DNA損傷的修復而導致癌細胞死亡的藥物)一起使用，並且這種藥物已經被批准用於治療某些卵巢癌患者。」

研究人員發現，這兩種藥物的結合對白血病幹細胞很有效，能夠進一步將它們從自我更新轉變為成熟和死亡。研究結果還表明，考慮到維生素C會出現在任何有TET2活動的地方，維生素C還會使沒有TET2突變的白血病幹細胞走向死亡。

「我們的研究小組正在系統地識別會顯著增加人群患上白血病的風險的基因變化。」該研究的通信作者——紐約大學蘭戈恩醫療研究中心病理學部門的教授Lannis Aifantis說道：「我們後面的研究也會把由TET2酶引起的DNA去甲基化異常的治療作為目標清單的一部分。」

本文譯自 medicalxpress，由譯者 Lough 基於創作共用協議(BY-NC)發布。

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