《自然》：終於！科學家發現了幽門螺桿菌這個大壞蛋引發胃癌的可能機制｜科學大發現

2017年8月16日，來自德國馬克斯普朗克感染生物學研究所的Thomas F. Meyer博士和美國斯坦福大學醫學院的研究人員合作首次發現了幽門螺桿菌導致胃癌的可能機制。他們發現，幽門螺桿菌感染可能通過誘導胃粘膜下方幹細胞的過度增殖，致使幹細胞在增殖過程中積累大量的DNA損傷，從而誘導癌症的發生。這一發現發表在《自然》雜誌上（1）。

Meyer博士

1875年，德國一些學者首次在人體的胃中發現了一種螺旋細菌，但因無法在容器中培植，研究結果並沒有受到太大的重視（2）。直到一個世紀之後，1982年，兩名來自澳大利亞的科學家，魯賓·華倫和巴利·馬歇爾再次分離出該種細菌，並發現這一細菌是導致胃潰瘍的「元兇」，才讓人們對幽門螺旋桿菌產生了狂熱興趣。這一發現於1983年發表在《柳葉刀》雜誌上（3）。二人也因此獲得了2005年的諾貝爾生理學和醫學獎。

2005年諾貝爾獎頒獎晚會上魯賓·華倫和巴利·馬歇爾博士

而隨後的大量研究發現，幽門螺桿菌不僅可以通過感染胃粘膜細胞，引起胃潰瘍，也和胃癌發生密切相關。例如，1991年《新英格蘭醫學》雜誌上發表的一項研究表明，60%的胃腺癌可以歸因於幽門螺旋桿菌感染（4）。因此，在1994年，幽門螺桿菌也被世界衛生組織列為一級致癌物（對人體有明確致癌性的物質或混合物，如黃曲霉素，砒霜等等）（5）。

在我國，幽門螺桿菌的總體流行率還是很高的。根據2002年-2004年對我國19個省市自治區一般人群26341人進行的一項流行病學調查發現，我國的幽門螺桿菌的總感染率超過56%，其中廣東地區最低為42%，西藏最高為84.6%（6）。也就是說，在我國平均每兩個人中就有一個人感染了幽門螺桿菌。

同時，根據世界衛生組織2014年的統計資料，我國胃癌死亡人數佔全球胃癌死亡人數的比例高達47%（7）。也就是說，全球近一半的胃癌患者死亡發生在我們國家。

雖然，人們發現幽門螺桿菌感染與胃癌的發生密切相關，但是與致癌病毒不同，細菌不會將致癌基因轉入宿主細胞內。因此，在此之前，人們並不清楚幽門螺桿菌是如何誘導胃癌發生的。

之前，馬克斯普朗克的臨床學家Michael Sigal就已經發現，幽門螺桿菌不僅僅只會感染胃粘膜表面的細胞，而且還會侵入到胃粘膜深部，達到幹細胞池。同時，Sigal還觀察到，這些幹細胞還會通過增加其分裂來對感染做出反應（8）。是不是這個過程導致了胃癌？那具體機制又是什麼呢？

幹細胞位於胃腺的底部，受基質成纖維細胞釋放的R-脊髓蛋白蛋白（箭頭）調節增殖活性

已有研究表明，在正常幹細胞增殖過程中，DNA複製過程中產生的隨機突變是一種強烈的致癌因素，超過遺傳以及環境因素等（9）。因此，幽門螺桿菌很有可能是通過促進胃粘膜幹細胞的過度增殖，引起大量DNA損傷，最終誘導胃癌的發生。

為了確定幽門螺桿菌具體是如何促進胃粘膜幹細胞增殖的。Meyer博士採用單分子原位雜交技術對小鼠胃粘膜幹細胞進行系統分析。結果發現，小鼠的胃粘膜下，位於胃腺基底的幹細胞池中存在兩種不同類型的幹細胞。一種幹細胞分化程度低，增殖能力強，另一種分化程度較高，增殖能力較弱。

同時，Meyer博士還發現，當幽門螺桿菌侵入時，胃粘膜下方的間質成纖維細胞會分泌一種名為R-脊髓蛋白（Rspo）的物質，作用於胃粘膜下方幹細胞池，激活幹細胞的WNT通路調節幹細胞的增殖以應對幽門螺桿菌感染。

但是，Meyer博士發現，這兩種細胞對WNT通路的反應是不同的。正常Rspo作用於分化程度低，增殖較快的幹細胞在後，會使幹細胞的增殖速度顯著加快，導致其過度增殖。而Rspo作用於增殖較慢的細胞後，會顯著抑制其增殖。

Rspo會顯著增強敏感幹細胞的擴增速度（單細胞培養24小時）

正如Sigal博士所說，「由於幽門螺桿菌引起感染機體無法自我治癒，因此，若不治療，幽門螺桿菌可能長期持續刺激間質成纖維細胞分泌Rspo來刺激幹細胞分裂，這也許足以解釋為什麼幽門螺桿菌感染會顯著增加胃癌風險（10）。」

總的來說，Meyer博士的研究揭示了慢性細菌感染是如何干擾組織的功能的，並提供了關於幽門螺桿菌如何增加胃癌風險的首個寶貴線索。而我國人口基數大，幽門螺桿菌的感染率高，這也是我國胃癌發病人數以及死亡人數如此之高的可能原因。而此前的研究表明，進行幽門螺桿菌根治治療可以減少65%的胃癌風險（11）。因此，為了減少胃癌的發生，感染者還是應該儘早接受幽門螺桿菌根除治療。

參考資料：

1.http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23642.html?foxtrotcallback=true

2.https://www.nature.com/scientificamerican/journal/v292/n2/full/scientificamerican0205-38.html

3.Warren JR, Marshall BJ. Unidentifi ed curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983;I:1273–5.

4.Parsonnet J, Friedman G D, Vandersteen D P, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 1991, 325(16): 1127-1131.

5.IARC. Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Helicobacter pylori. In: Schistosomes, liver fl ukes and Helicobacter pylori views and expert opinions of an IARC Working Group On The Evaluation of Carcinogenic Risks To Humans. Lyon: IARC 1994. p. 177–240.

6.張萬岱, 胡伏蓮, 蕭樹東, 等. 中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查[J]. 現代消化及介入診療, 2010, 15(5): 265-270.

7.Stewart B, Wild C P. World cancer report 2014[J]. Health, 2017.

8.Sigal, M. et al. Helicobacter pylori activates and expands Lgr5+ stem cells through direct colonization of the gastric glands. Gastroenterology 148, 1392–404.e21 (2015).

9.Tomasetti C, Vogelstein B. Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions[J]. Science, 2015, 347(6217): 78-81.

10.https://www.mpg.de/11437780/stomach-cancer-helicobacter-pylori-infection

11.Fuccio L, Zagari R M, Eusebi L H, et al. Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer?[J]. Annals of internal medicine, 2009, 151(2): 121-128.

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