疫苗的研究與開發相關領域的最新研究進展

1. JICR：突破！科學家鑒別出開發新型流感疫苗藥物的潛在靶點！

doi：10.1089/jir.2017.0032

最近，一項發表在國際雜誌Journal of Interferon & Cytokine Research (JICR)上的研究報告中，來自加拿大多倫多大學的研究人員通過研究揭示了NS1蛋白抑制機體應對病毒感染的免疫反應的分子機制，NS1是A型流感病毒（甲型流感病毒）產生的一種特殊蛋白質。

文章中，研究人員表示，對缺失NS1蛋白的A型流感病毒進行工程化操作或許就能夠幫助開發出一種減毒活疫苗，並且還能夠開發出新型的抗病毒藥物來靶向作用NS1蛋白。相關研究題為「Interactions Between NS1 of Influenza A Viruses and Interferon-α/β： Determinants for Vaccine Development」。

甲型流感病毒是一種常見且最容易發生變異的流感病毒，病毒基因變異後能夠感染人類，感染者的癥狀主要表現為高熱、咳嗽、流涕、肌肉疼痛等；研究者Ben Wang表示，這項研究中，我們檢測了人類機體抵禦諸如病毒等感染性因子的第一道防禦機制，即干擾素α/β（IFNα/β）的反應。同時研究人員還研究了干擾素α/β對A型流感病毒複製的影響，以及NS-1抑制機體擾素α/β產生的機制，研究者認為，利用擾素α/β或潛在阻斷NS-1的活性或許能夠幫助開發抵禦A型流感病毒感染的新型療法。

最後雜誌主編Ganes C. Sen博士點評道，流感病毒如今依然是引發人類發病率和死亡率上升的主要原因，本文研究結果對於科學家們後期開發抵禦諸如流感病毒等多種病毒的新型療法提供了新的思路和研究線索。

2. mbio：新型疫苗能夠提高流感治療精準性

DOI: 10.1128/mBio.00669-17

最近一項研究開發出了新型的抵抗季節性流感的疫苗，這一技術或許能夠加快起效的速率以及為流感病毒感染提供更好的保護。

幾十年來，疫苗生產者們利用雞蛋生產流感病毒毒株用於疫苗接種。然而，由於人類流感疫苗變異速率過快，因此生產的疫苗難以滿足實際的需求，保護效果也不佳。

對此，來自杜克大學的研究者們開發出了一種方法，能夠讓人類流感病毒在生增殖過程中不發生變異，從而使得生產出的疫苗能夠在較短的時間範圍內對靶標產生較高的親和力。相關結果發表在《mBio》雜誌上。

「我們解決的這一問題，是所有疫苗相關工作者們都不得不承認的現實問題，即疫苗毒株在雞蛋中生產的過程中會發生突變」，該文章的通訊作者，來自杜克大學醫學院的Nicholas S. Heaton博士說道：「這一研究能夠幫助生產出更廉價且更高效的病毒毒株」。

流感病毒一直以來的預防效果都不理想，這主要是由於流感病毒變異過快。每年WHO都會下發通知，告訴大眾當年的流行毒株的基因型，從而有利於當季疫苗的合理開發。然而，由於追蹤流行性病毒需要幾個月的時間，而病毒在這一過程中往往還會發生變異，因此開發出的疫苗效果仍不佳。

此外，由於病毒入侵人類細胞所識別的受體與其在雞蛋中生長時使用的受體並不一樣，因此其表面的HA蛋白的特徵也會發生改變。因此，Heaton等人試圖開發新型病毒毒蛛，使其既能夠在雞蛋中生長，也能夠產生具有保護性的HA蛋白。為了達到這一目的，作者將兩種不同的HA蛋白在同一毒株中表達。

小鼠試驗結果表明，這種「二價」的病毒能夠起到與單價病毒相當的保護效果。此外，對於人類特異性HA蛋白來說，病毒在雞蛋中生產的過程中均沒有發生任何突變。

當然，該技術目前離實踐還存在一定的距離，但研究者們希望能夠為2017-2018年的流感疫情起到積極的保護作用。

3. Science：重大突破！構建出急性和慢性HCV感染小鼠模型，為開發丙肝疫苗鋪平道路

doi:10.1126/science.aal1962

俗話說，一分的預防勝於十分的治療。就丙肝病毒（HCV）感染導致的丙型肝炎而言，它可能更是如此。全世界將近有7100萬丙型肝炎患者，這種疾病如果不加以治療的話，就可能導致肝硬化和肝癌。

原因在於這種疾病沒有表現出外在的跡象，而且80%以上的患者未被診斷出。因此，儘管一種有效的治癒方法確實存在，但是最需要的還是一種第一時間就阻止感染的疫苗。

幾十年來，美國洛克菲勒大學病毒學教授Charlie Rice一直在努力開發這種疫苗；事實上，他之前的一項研究導致開發出一種治癒HCV感染的方法，這種方法在2015年首次面世。但是他的研究和這個領域因缺乏能夠被用來研究HCV與免疫系統之間的相互作用的動物模型而受到阻礙。

如今，Rice和他的同事們發現一種在嚙齒類動物中模擬這種疾病的方法。在一項新的研究中，他們描述了他們如何發現一種與HCV存在密切親緣關係的病毒，該病毒能夠感染大鼠和小鼠。他們發現這種新的動物模型再現人丙型肝炎的很多特徵，這一突破應當加快HCV疫苗研究。相關研究結果發表在2017年7月14日的Science期刊上，論文標題為「Mouse models of acute and chronic hepacivirus infection」。

一項突破

全世界的科學家們嚴重依賴動物模型來研究人類疾病。論文第一作者、Rice實驗室研究員Eva Billerbeck解釋道，「我們需要利用動物觀察這種疾病在一段時間後的進展情況和監控免疫系統如何作出反應。這對HCV是不可行的，這就使得我們的研究非常困難。」

問題在於HCV是一種高度特異性的病毒，僅感染人類和黑猩猩。這意味著科學家們必須依賴來自被感染者的血液樣品和肝活組織樣品來研究這種疾病。這些有限的並不常見的樣品僅提供關於這種疾病如何進展的部分信息，並且使得很難測試新的疫苗。

不過，在2014年，一項意想不到的突破出現了。當在研究感染紐約市街道上常見大鼠的病原體時，美國哥倫比亞大學教授Ian Lipkin發現了一種與HCV屬於相同病毒科的嚙齒類動物肝炎病毒。Lipkin和他的同事Amit Kapoor快速地與Rice實驗室分享了這種病毒，希望它能夠讓他們構建出這種疾病的嚙齒類動物版本。

急性和慢性HCV感染小鼠模型

對很多現代生物學研究而言，小鼠是優選的動物模型，而且一系列遺傳工具和技術使得開展機制上的研究成為可能。Rice和他的團隊著手探究了這種大鼠病毒是否也能夠感染小鼠。他們從大鼠中分離出這種肝炎病毒，然後讓標準的實驗室小鼠接觸這種病毒。這項實驗成功了：這些小鼠產生一種模擬著人HCV感染很多特徵的肝炎病毒感染。

不過也有一種顯著不同之處。Billerbeck解釋道，「在丙型肝炎患者中，HCV感染有兩種結果。起初，它是急性感染，一小部分患者會從這種感染中完全康復過來。然而，大多數患者進展到慢性感染，若不接受治療，這種疾病將繼續影響他們。」Rice和他的團隊發現具有健康免疫系統的小鼠經歷急性感染，隨後康復過來，而免疫缺陷的小鼠產生慢性感染，即便在恢復它們的免疫系統之後，也是如此。

如今，這些研究人員正在利用他們的新的動物模型闡明HCV感染如何進展和理解人體如何作出反應。Rice說，「這項研究將有助揭示肝臟感染機制、病毒清除機制和疾病機制。隨著我們努力開發和測試能夠有助最終根除全世界HCV感染的疫苗，這應當是被證明是有價值的。」

4. Cell：寨卡病毒疫苗保護小鼠胎兒免受感染

doi:10.1016/j.cell.2017.06.040

在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、華盛頓大學聖路易斯分校醫學院和德克薩斯大學加爾維斯敦醫學分部等研究機構的研究人員發現在懷孕期間給雌性小鼠接種寨卡病毒疫苗能夠保護它們的正在發育的胎兒免受感染和出生缺陷。相關研究結果發表在2017年7月13日的Cell期刊上，論文標題為「Vaccine Mediated Protection Against Zika Virus-Induced Congenital Disease」。論文通信作者為華盛頓大學聖路易斯分校醫學院醫科教授Michael S. Diamond博士、NIH旗下國家過敏與傳染病研究所研究員Theodore C. Pierson博士和德克薩斯大學加爾維斯敦醫學分部生物化學與分子生物學教授Pei-Yong Shi博士。

儘管利用動物模型開發疫苗取得快速的有希望的進展，但是這項研究是首次證實潛在的疫苗能夠保護胎兒免受感染。

Shi說，「在這項研究中，我們首次在一種小鼠模型中證實在懷孕期間給母鼠注射兩種不同的潛在疫苗會阻止它們的胎兒感染上寨卡病毒。基於這些數據，我們認為還必須在人體中評估這些疫苗阻止出生缺陷的能力。」

儘管寨卡病毒感染通常導致健康的成年人和兒童出現溫和的癥狀，或者不會導致癥狀出現，但是正在發育的胎兒患上頭小畸型（microcephaly）和其他疾病的風險給全世界帶來健康危險。感染上寨卡病毒但從沒有表現出任何疾病癥狀的女性在懷孕後可能仍然生下頭小畸型的嬰兒。

在懷孕之前，這些雌性小鼠接受這兩種潛在疫苗中的一種疫苗的接種，隨後在它們的懷孕期間讓它們接觸寨卡病毒。Shi和同事們很少或幾乎沒有發現寨卡病毒在接受疫苗接種的懷孕小鼠（包括它們的胎盤）中或在它們的胎兒體內存在的證據。

Shi說，「具有能夠保護懷孕的女性和她們的未出生的嬰兒的寨卡病毒疫苗將會改善在寨卡病毒流行的區域避免出生缺陷和其他影響的公共衛生行動。」

5. The Lancet：淋病疫苗開發或見曙光

doi:10.1016/S0140-6736(17)31449-6

近日，來自紐西蘭的研究人員報告，一種保護人們有效抵禦性傳播疾病—淋病疫苗的開發或許距離我們又近了一步。這或許是一大好消息，因為目前研究人員並沒有有效的療法來幫助有效控制淋病的傳播和發展，而抗生素是唯一可用的療法，但如今耐藥性的淋病病原體淋病奈瑟球菌已經出現了。

來自奧克蘭大學的研究者Helen Petousis-Harris表示，儘管我們付出了大量努力，但在臨床上淋病疫苗的開發已經有100多年沒有發展了，如今我們發現了一種新型疫苗能夠防止三分之一的人群被感染；雖然距離完美還很遙遠，但至少這給研究者了一個正確的方向。這種名為MeNZB的疫苗，在2004至2006年間能夠有效控制紐西蘭腦膜炎的流行，如今已經不再使用了，但被認為能夠提供針對淋病免疫反應的疫苗抗原卻包含在最近開發的4CmenB疫苗中，該疫苗目前在很多國家中正在使用。研究者發現，接種MeNZB疫苗的人們相比不接種的人們而言感染淋病的可能性較低（41%vs51%）。

Petousis-Harris表示，我們觀察發現，淋病發病率的下降似乎和使用腦膜炎球菌B類疫苗直接相關，而且這種疫苗的確能夠在很長一段時間裡幫助機體有效抵禦淋病，接種人群中大約有三分之一都被保護了。如果考慮諸如種族、性別等因素後，研究者發現，接種疫苗能夠降低個體淋病患病率高達31%；研究者認為，如果能夠開發出一種新型疫苗抵禦多種引發淋病的病原體，那麼這對於改善人們的健康或許至關重要。

由於當前耐葯菌株的出現，研究人員迫切需要開發出一種能夠真正發揮作用的疫苗，這項研究中，研究人員在一項較大的免疫計劃中收到了100萬名接受MeNZB疫苗人群的相關信息，同時研究者收集年齡在15-30歲被診斷為淋病或感染衣原體的人群的相關數據，所有個體都能夠獲得MeNZB疫苗的接種，相關數據來自紐西蘭11個診所，相關研究刊登於國際雜誌Lancet上，文章中，研究者對1.5萬名個體進行了分析，其中有超過1200名個體患有淋病，超過1.24萬名個體感染了衣原體，而其中1000名個體均患上了上述兩種疾病。

如今開發能夠有效抵禦淋病的新型疫苗非常困難，比如水痘、麻疹、腮腺炎等疾病，如果感染了上述疾病，我們機體就會天然對其產生免疫力，這也就是為何疫苗能夠成功抵禦疾病的機制；然而對於淋病而言，即便感染了這種疾病也不會讓機體產生免疫力，這就使得疫苗開發變得非常困難。來自華盛頓大學的研究者Hunter Handsfield並不認為這項研究結果能夠足以讓人們接種疫苗來減少感染淋病的機會，他指出，這種疫苗或許並不能用來控制淋病，後期研究人員還需要進行更為深入的研究來探索淋病疫苗開發之路。

6. Immunity：重大進展！開發出最優的HIV疫苗遞送模式

doi:10.1016/j.immuni.2017.05.007

HIV已不再佔據頭條新聞，這主要是因為抗逆轉錄病毒藥物的成功開發已將HIV病毒感染導致的艾滋病（AIDS）轉化為一種慢性的可控制的疾病。然而，當前在全世界大約0.367億名HIV感染者中，僅約一半的人能夠獲得控制這種病毒所需的藥物。與此同時，新的HIV感染率持續保持在非常高的水平，這突出強調了需要開發一種預防性疫苗。然而，幾十年來，人們都不能夠成功地開發出一種有效的HIV疫苗。

在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所（TSRI）和拉荷亞過敏症與免疫學研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）的研究人員證實優化HIV疫苗遞送模式和時間安排在誘導一種臨床前模式動物產生保護性免疫反應中發揮著至關重要的作用。相關研究結果發表在2017年6月20日的Immunity期刊上，論文標題為「Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches」。論文通信作者為拉荷亞過敏症與免疫學研究所疫苗開發部門教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。

這些最新的發現是十幾個研究團隊多年來潛心地開發、改進和研究忠實地模擬在HIV病毒表面上發現的一種蛋白刺突物的人工蛋白三聚體取得的成果。

這些重組蛋白三聚體（他們稱之為SOSIP）在早前的較為小型的非人靈長類動物研究中是不可靠的。非人靈長類動物（特別是恆河猴）被認為是用於HIV疫苗研究的最為合適的臨床前模式動物，這是因為它們的免疫系統與人類免疫系統最為相似。

論文共同第一作者、Crotty實驗室研究員Colin Havenar-Daughton博士解釋道，「這些動物的免疫反應並不是非常強健的，而且一些動物一點都不會作出反應。這就讓人產生極大的擔憂：在人體臨床試驗中，這種免疫原不會觸發所有人一致性地產生有效的免疫反應。」

在可靠地誘導一種中和抗體免疫反應的努力中，這些研究人員並肩地測試了多種蛋白三聚體變體和疫苗接種方案以便確定最佳的疫苗遞送策略。

這項研究的設計在很大程度上得益於這些研究人員在之前的一項研究中獲得的發現：通過細針穿刺獲取淋巴結樣品，他們觀察到濾泡輔助T細胞協助指導產生抗體的B細胞成熟。在皮下而不通過更加常見的肌肉注射進行疫苗接種，以及在每隔8周而不是更加常見的4～6周進行疫苗接種，會在所有的這些動物中可靠地誘導強勁的功能性免疫反應產生。

在給非人靈長類動物進行SOSIP疫苗接種後，利用一種滲透泵在兩周的時間內緩慢地釋放這種HIV疫苗會導致迄今為止測量出的最高的中和抗體滴度。儘管滲透泵並不是一種實用的疫苗遞送方法，但是它們反映了一個重要的觀點。論文第共同一作者、Burton實驗室研究生Matthias Pauthner說，「依賴於我們如何注射疫苗，因不同的疫苗接種途徑產生的差異遠比我們預期中的要大。如今，我們能夠將我們的發現應用於臨床試驗之中。」

7. European Heart Journal：新型疫苗可有效降低膽固醇，抵抗心血管疾病的發生

DOI: 10.1093/eurheartj/ehx260

根據最近一項研究，一類用於降低血液中膽固醇含量，緩解脂肪過高引發的動脈血管過窄的疫苗類藥物在小鼠水平的試驗結果良好，目前正準備進行I期臨床試驗。

該文章發表在最近一期的《European Heart Journal》雜誌上，這一研究首次證明該疫苗能夠在遺傳修飾的小鼠中誘導抗PCSK9的抗體的產生。PCKS9是一類酶，主要作用是阻止低密度脂蛋白的清除。

血液中低密度脂蛋白膽固醇含量的升高，一方面是由於遺傳因素，另一方面是由於飲食以及生活習慣。這一癥狀會導致患心血管疾病風險的增高。目前，由於動脈粥樣硬化導致的心血管疾病的死亡幾率已經遠遠超出了感染性疾病。一些藥物，例如他汀類，能夠起到降低低密度脂蛋白的效果，但需要經常性的服用，而且在一些患者中還會出現副作用。目前剛剛得到批准的降低膽固醇的藥物是靶向PCSK9的單克隆抗體。該藥物效果顯著，但缺點在於維持周期較短，因此用藥成本較高 。

最近發表的這一文章則表明AT04A疫苗，在給小鼠皮下注射之後，能夠降低因攝入高脂飲食而產生的動脈粥樣硬化癥狀。此外，該疫苗所誘導產生的抗體水平能夠在相當長的一段時間內維持較高水平。

PCSK9由肝臟產生，它能夠鎖住膽固醇受體，從而降低其清除低密度脂蛋白膽固醇的能力。注射疫苗之後，AT04A能夠誘導機體產生大量的阻斷性PCSK9抗體，因此LDL膽固醇受體的活性得到上調。

2015年，奧地利維也納大學開始了相關的I期臨床試驗，檢測了AT04A疫苗在健康人中的毒性與活性，相關結果預期於今年年底完成。

來源：生物谷

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