百年戰爭，百年循證——膽固醇的百年故事

膽固醇的百年故事

關於高血脂的故事，從哪裡講起都可以牽出一段歷史、許多人物、數不清的激動人心的事件。而每每討論起此話題，總是躲不開一個讓人既愛又恨的名詞——膽固醇。現代人談起膽固醇，無不聞之色變，它對健康的危害已經深入人心孺婦皆知。甚至日常對話中出現「高膽固醇食物」，會被人直接下意識的給此食物打上「垃圾食品」或「不健康食品」的標籤。

現在我們當然有理由這麼認為，因為各種指南已經明確，膽固醇是導致動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD）的主要原因，健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應該進一步控制膽固醇的攝入。而人類和膽固醇的戰爭早已在100多年前就打響了。從1904年德國萊比錫病理學家Felix Marchand第一次提出「動脈粥樣硬化」起至今，人類開始了研究膽固醇與ASCVD的百年循證之路。

100年前屍體解剖的驚人發現

阿道夫·奧托·賴因霍爾德·溫道斯博士（德語：Adolf Otto Reinhold Windaus，1876－1959）

1910年，德國化學家「類固醇之父」阿道夫·溫道斯在屍體解剖中發現，冠心病患者主動脈壁的粥樣斑塊內含有大量膽固醇，含量為正常人的20～26倍。他及時向世人報告了這個偉大發現，甚至大膽地預測，膽固醇的升高很可能是促使動脈粥樣硬化斑塊的一個潛在原因。其實早在1901年溫道斯便開始進行膽固醇結構的研究和測定工作（這是他從博士學位研究以來所關注的一個題目），持續了約30年。他在1903年發表了第一篇題為《膽甾醇（膽固醇）》的首創性論文。

然而，溫道斯的研究結果僅發表在德國國內一份毫不起眼的學術雜誌上，再加上溫道斯使用的是他的母語德語，因此這個發現儘管意義非常，但學術影響卻相當有限，難以被人們所關注。有趣的是，三年後（1913年），對溫道斯的發現毫不知情的病理學家阿尼茨科夫（Anitschkow），無心插柳，證實並豐富了溫道斯的發現。

首個家兔動脈粥樣硬化模型

蘇聯病理學家阿尼茨科夫(Anitschkow,1885-1964)以及當時手繪的手繪動脈粥樣硬化家兔主動脈標本

1913年，前蘇聯病理學家阿尼茨科夫公布了一項著名的動物實驗結果，草食動物家兔進食含大量膽固醇和脂肪的食物後，可在短期內發生動脈粥樣硬化。但就是這樣一個小小的動物實驗，讓當時學術界流行的兩大學術觀點幾近崩潰。他沒有受到當時非常時髦的學說——「蛋白質毒性」學說的束縛，而是獨闢蹊徑，把目光從當時的科學寵兒蛋白質轉到了被世人所忽視的膽固醇上來，決定用從蛋黃中提煉的膽固醇（而不是包括蛋白的整個雞蛋）來餵養家兔。70天後，阿尼茨科夫驚奇地發現，高膽固醇餵養家兔的主動脈弓內布滿了脂質條紋，無論是外觀形態還是顯微鏡形態，均與人動脈粥樣硬化病理形態高度一致。這個結果不僅動搖了當時無所不能的「蛋白質毒性」學說，也推翻了動脈粥樣硬化只發生在「老年兔」的觀點。

40年的彎路，動脈粥樣硬化動物模型的建立

阿尼茨科夫的成功激發了人們的興趣，後繼者嘗試在其他動物身上重複同樣的實驗。然而，最常見的實驗動物——鼠的研究結果卻令人失望。 1938年，威倫司（Wilens）和斯普勞爾（Sproul）以高膽固醇餵養大鼠長達700天，仍未在這些大鼠身上發現任何動脈粥樣硬化跡象。這給支持阿尼茨科夫的學者潑了一瓢冷水，該實驗也再次提示，在自然狀態下，高膽固醇飲食並不能誘發大鼠動脈粥樣硬化。1952年，（哈特羅夫特）Hartroft等人做了一項有趣的實驗，首次嘗試給大鼠餵養低膽鹼飲食。膽鹼是肝臟消除膽固醇的必備物質。結果發現，低膽鹼飲食的大鼠中發生了動脈粥樣硬化。這個實驗結果啟發了部分學者，使他們對之前高膽固醇飲食大鼠動脈粥樣硬化模型的失敗原因進行了重新審視。原來，天然的大鼠之所以不會因進食高膽固醇飲食而發生動脈粥樣硬化，是因為大鼠更接近於肉食動物，這類動物能高效代謝飲食中攝取的膽固醇，從而防止了血液中膽固醇水平的升高，避免了動脈粥樣硬化的發生。

直到1954 年，馬利諾夫（Malinow）等在給予大鼠「二合一」飼料，即高膽固醇飲食的同時，加用抑制甲狀腺素合成的抗甲亢藥物甲硫氧嘧啶。試驗鼠血漿膽固醇水平顯著升高，這些大鼠均發生了動脈粥樣硬化。同年，威斯勒（Wissler）的研究小組給予大鼠「四合一」複合飲食配方，即由脂肪、膽固醇、膽鹼和硫脲嘧啶組成的食物飼料。結果在93隻大鼠中，有31%的大鼠冠狀動脈內膜下發現脂質沉積，即動脈粥樣硬化斑塊。至此，人類完成了動脈粥樣硬化小鼠模型的建立。

膽固醇與兩個諾獎

隨後整個膽固醇研究的核心問題就是：我們的肝臟是如何合成膽固醇的？出生於德國、由於納粹反猶主義迫害而移民美國的猶太生化學家康拉德?布洛赫(Konrad Emil Bloch)幾乎是以一己之力在50年代揭示了膽固醇合成的整套機制：這是一套從一個名為「乙醯輔酶A」的原料開始的、擁有三十多步酶催化反應的複雜系統。這些複雜反應步驟像流水線一樣被井然有序地安排在人體最大的化工廠——肝臟中進行。布洛赫因此也獲得了1964年的諾貝爾生理學或醫學獎。值得注意的是，布洛赫是和發現膽固醇合成的原料——乙醯輔酶A——的德國科學家費奧多?呂南(Feodor Lynen)共享的這一獎項。在1964年諾貝爾獎頒獎典禮上，頒獎致辭中這麼評價布洛赫的發現：「您的發現可能為我們提供了對抗一種人類痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我們展望未來的時候可以期待，有一天人類不僅僅能夠改善我們的生活條件，還可以改善我們自身。」

那麼，膽固醇合成的調節機制是什麼呢？我們的身體是如何指揮肝臟合成和降解膽固醇，又是怎樣做出這些決定的？高膽固醇疾病是否就是因為這些機制出了錯誤呢？時間來到了1972年，兩個剛剛在美國德克薩斯州的達拉斯健康科學中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，後更名為西南醫學中心）找到教職並建立實驗室的年輕人，決心用自己的智慧和勇氣解決膽固醇合成的調節機制問題。這兩位三十齣頭的年輕人是來自南方的裁縫之子約瑟夫?高爾斯坦(Joseph Goldstein)和來自紐約的銷售員之子麥克?布朗(Michael Brown)。因為他們的姓氏，不少中國科學家和學生親切的稱呼他們「金老頭」和「棕老頭」。

1975年的「金老頭」（右）和「棕老頭」（左）

如今的「金老頭」（左）和「棕老頭」（右），他們共同合作了40年

1976年，高爾斯坦和布朗利用家族性高膽固醇血症患者（FH）的細胞，證明低密度脂蛋白確實可以與細胞表面結合，並被細胞「吞噬」。而患者細胞無法結合併吞噬低密度脂蛋白，從而導致了嚴重的高膽固醇血症。1978年，高爾斯坦和布朗與日本科學家遠藤章（Akira Endo）合作，證明了遠藤剛剛發現的一種化學物質確實能夠有效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，從而為這種物質進入臨床應用打開了大門。這種物質是什麼，相信大家都猜到了，就是他汀！1979~1982年，他們的學生沃爾夫岡?施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分離並純化出之前存在於假想中的、位於細胞表面並可以結合低密度脂蛋白的物質，並命名為低密度脂蛋白受體（LDL receptor）。1985年，為表彰他們對膽固醇代謝的調節機制的重大發現，他二人共同獲得1985年諾貝爾醫學獎。

經典LDL-R介導的膽固醇內吞理論：①血液中低密度脂蛋白（LDL）與細胞膜上LDL受體（LDL.R）結合；②結合了LDL.R的LDL被內吞進入細胞內；③LDL被細胞內的溶酶體水解（降解）。而我們之前提到的FH患者，就是由於LDL.R突變基因導致其功能缺陷，妨礙LDL體內代謝清除，導致血液中LDL.R水平過高，進而誘發動脈粥樣硬化。

後他汀時代的戰爭

隨著膽固醇理論的不斷完善和他汀的出現，人類已經掌握了對抗膽固醇的有利武器。但這場戰爭遠未結束，心血管疾病依舊是目前危害人類健康的第一殺手。被譽為和「阿司匹林」及「青黴素」之後最偉大的藥物之一的他汀，伴隨其30年的神奇歷史，將繼續幫助人類對抗膽固醇，而他汀的出現以及推廣歷史，我們也將在隨後的文章《眾里尋「他」——他汀30年》中為大家詳細介紹。

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