《自然》子刊：脫髮可能真的有救了！科學家成功使用兩種藥物激活毛囊幹細胞，促使毛髮再生｜科學大發現

科學家們不僅從未放棄過對脫髮的研究，而且越來越重磅！但是這次，不能只用重磅來形容了，因為希望真的來了！

就在上周，《Nature Cell Biology》刊登了這項美國加州大學洛杉磯分校研究人員的最新成果[1]，他們在對毛囊幹細胞代謝過程的研究中發現，毛囊幹細胞中的乳酸對於新毛髮的生長起著關鍵作用。當毛囊進入休止期後，毛囊幹細胞中乳酸含量開始增加，原本處於靜止狀態的毛囊幹細胞被激活，促使開啟新一輪毛髮生長周期。

更重要的是，研究人員已經確定了兩種作用於皮膚細胞的藥物UK-5099和RCGD423，能夠提高毛囊幹細胞中乳酸代謝水平，強烈促使新毛髮的生長！

毛髮結構

毛髮的生長周期分為三個階段，生長期、退化期和休止期。人類的頭髮在毛囊休止期自然脫落，正常情況下休止期之後，毛囊會重生，新的頭髮也會生長出來，如此周而復始，直到毛囊徹底萎縮。毛囊之所以能夠維持這種周而復始的循環能力，就是因為毛囊底部毛囊幹細胞的存在[2]。

在每一次的毛髮生長周期中，毛囊幹細胞的激活是先決條件。如果這些毛囊幹細胞沒有被激活，毛髮自然脫落後無法長出新的毛髮，也就造成了「禿」的現象。毛囊幹細胞的一生中，大多時候都處於靜止狀態，但是當需要長出新毛髮的時候，毛囊幹細胞能夠精準進入激活狀態。一直以來，科學家們對於毛囊幹細胞兩種狀態精準調控的機制知之甚少，也不清楚究竟什麼原因阻止了毛囊幹細胞的正常活化。

在這項研究中，研究人員的思路是，觀察毛囊幹細胞在整個毛髮生長周期中的新陳代謝動態變化，以期能夠找到有價值的線索。

果然，研究人員發現毛囊幹細胞中比其它皮膚細胞存在更多的乳酸。與之對應的是，研究人員還觀察到了毛囊幹細胞LDHA基因（編碼乳酸脫氫酶）表達的顯著增加，以及乳酸脫氫酶活性的大幅增強。

乳酸脫氫酶是一種糖酵解酶，存在於機體所有組織細胞的胞質內，能催化丙酮酸生成乳酸。在細胞呼吸作用過程中，葡萄糖分子進入細胞後，首先在細胞質基質中被分解為丙酮酸，丙酮酸進入線粒體後，經過我們熟悉的三羧酸循環或檸檬酸循環，也就是有氧呼吸過程，和氧氣結合產生二氧化碳與水，同時釋放大量能量，但是丙酮酸也可以不經過有氧呼吸，在乳酸脫氫酶的催化下產生乳酸，並釋放少量能量[3]。

細胞呼吸作用代謝途徑

也就是說，細胞呼吸作用過程中產生乳酸是正常現象，但是毛囊幹細胞中為何要比其它皮膚細胞產生更多的乳酸？研究人員進一步觀察發現，毛囊幹細胞細胞中的乳酸，是在毛囊進入休止期時顯著增加，然後又在新一輪毛髮生長後，即毛囊幹細胞回到靜止狀態時再次降低。

事出反常必有妖！研究人員猜想，這或許和毛囊幹細胞的激活有關。加利福尼亞大學洛杉磯分校廣泛再生醫學和幹細胞研究中心的Christofk博士表示，「我們對毛囊幹細胞代謝的觀察，促使我們檢查利用減少丙酮酸進入線粒體的方法會迫使毛囊幹細胞產生更多的乳酸，這樣是否會激活毛囊幹細胞並更快地長出頭髮。」

為了確定乳酸脫氫酶活性是否與毛囊幹細胞在毛髮生長周期開始時的活化有關，研究人員在小鼠模型中敲除毛囊幹細胞的LDHA基因，結果發現這些基因缺陷小鼠未能進入正常的毛髮生長周期，大多數毛囊都停止在了休止期，也就出現了大面積的「脫髮」。通過代謝組學進一步分析確認，LDHA缺失的毛囊幹細胞中，乳酸水平以及其它糖酵解代謝物的水平顯著降低。

LDHA基因敲除的小鼠（右）與對照組相比（左），無法開啟正常的毛髮生長周期（每種基因型有超過33隻小鼠，並確保毛囊周期一致）

那麼，增加毛囊幹細胞中乳酸的產生，是否能夠激活毛囊幹細胞活化，開啟新一輪毛髮生長周期呢？

研究人員通過敲除Mpc1基因（Mpc1是丙酮酸進入線粒體所需的轉運蛋白，其功能喪失會增加丙酮酸轉化成乳酸）創建Mpc1功能缺失的小鼠模型，來增加毛囊幹細胞的乳酸產生。結果顯示，與同窩同期對照小鼠相比，Mpc1功能缺失的小鼠腹側和背部毛髮在脫落之後（毛囊休止期），強烈加速開啟新一輪毛髮生長。

Mpc1基因敲除小鼠（右）與對照組相比（左），顯示更迅速的毛髮生長

也就是說，細胞代謝過程中乳酸產生的多少對調控毛囊幹細胞增殖分化十分重要。如果人為增加毛囊幹細胞代謝過程中乳酸的產生，則能夠使處於休止期的毛囊幹細胞活化，促進毛囊進入新生，彌補之前脫落的毛髮。另外，研究人員也發現，乳酸增加不會對於毛囊中的其它細胞產生影響。

這一發現是突破性的。文章通訊作者，分子細胞和發育生物學教授Lowry表示，「在此之前，沒有人知道增加或減少乳酸會對毛囊幹細胞產生什麼影響。我們看到改變細胞中乳酸的生產影響了小鼠毛髮的生長，這就促使我們去尋找具有相同的效果，並且可以作用於皮膚的潛在藥物。」

研究人員首先選中了UK-5099，這是一種成熟的線粒體丙酮酸載體藥理學抑製劑，其原理類似於Mpc1基因敲除，可以阻斷丙酮酸進入線粒體，從而促進乳酸的產生[4]。在6對小鼠毛囊休止期進行UK-5099藥物局部治療，結果顯示小鼠毛髮生長周期強烈加速！代謝組學分析表明，UK-5099的局部治療，顯著增加了細胞代謝過程中乳酸的總水平。

使用藥物UK-5099局部治療的小鼠皮膚顯示出毛髮生長（右），未處理的小鼠皮膚沒有毛髮生長（左）。圖片來源於加州大學洛杉磯分校官網

除了UK-5099，研究人員還找到了另一種可以增加細胞內乳酸代謝水平的藥物RCGD423。RCGD423通過激活JAK-STAT細胞信號通路，促進Myc基因表達，Myc則可以調控乳酸脫氫酶基因LDHA的轉錄，增加乳酸脫氫酶的表達，進而增加細胞代謝過程中乳酸的水平[5]。

利用RCGD423進行局部治療的結果正如預期的那樣，在進入休止期毛髮脫落的區域局部用藥後，迅速長出了新的毛髮，另外研究人員觀察到毛囊間表皮的輕微增生。

研究論文的第一作者，Lowry實驗室的Aimee Flores說，「這項研究，讓我們對激活幹細胞的新方法有了更多有趣的見解。通過對毛囊幹細胞局部用藥來刺激毛髮生長的想法，是非常有希望的，而且這牽扯到數以百萬計被脫髮困擾的人。我們目前只是初步了解到新陳代謝在毛髮生長和幹細胞中的關鍵作用，我們也期待著這些新發現在脫髮治療以及更多領域的潛在應用。」

最後，再給大家補充一個重磅消息，上述實驗藥物雖然僅在臨床前試驗中使用，但是加州大學洛杉磯分校技術開發組已經提交了使用藥物RCGD423和UK5099促進生髮的臨時專利申請[6]。

被脫髮所困擾的男同胞們，再堅持一下，這回真的有希望了！

參考資料：

[1]Flores A, Schell J, Krall A S, et al. Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation[J]. Nature cell biology, 2017.

[2] Hsu Y C, Pasolli H A, Fuchs E. Dynamics between stem cells, niche, and progeny in the hair follicle[J]. Cell, 2011, 144(1): 92-105.

[3] Fromm H J. The nature of pyruvate involved in the enzymic formation of L-lactate in the rabbit-muscle lactate dehydrogenase reaction[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Enzymology and Biological Oxidation, 1965, 99(3): 540-542.

[4] Patterson J N, Cousteils K, Lou J W, et al. Mitochondrial metabolism of pyruvate is essential for regulating glucose-stimulated insulin secretion[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(19): 13335-13346.

[5] Wang N, Yang T, Li J, et al. The expression and role of c-Myc in mouse hair follicle morphogenesis and cycling[J]. Acta histochemica, 2012, 114(3): 199-206.

[6] https://stemcell.ucla.edu/news/ucla-scientists-identify-new-way-activate-stem-cells-make-hair-grow

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