從普適到精準，癌症治療突破怎樣發生？

撰文｜吳培煌

責編｜李 娟

知識分子為更好的智趣生活ID：The-Intellectual

癌症是威脅人類生命健康的重大疾病之一。多年來，科研人員一直致力於研究開發治療癌症的藥物，而發現具有普遍適用性的藥物是醫學界孜孜以求的目標。癌症研究權威期刊Cancer Cell在創刊10周年之際，回顧了過去10年中人類的「抗癌」征途——理想癌症治療效果應該是特異性殺傷癌細胞、預防耐藥性發生，以及降低毒副作用。根據患者的個體信息制定治療方案，從分子水平差異控制治療效果或毒副作用等，並根據患者的臨床反應適時調整治療措施，以實現癌症治療「私人訂製（精準）」的目標。

那麼，從「普適性」到「私人定製（精準）」，癌症治療模式的突破是如何發生的呢？

首先，我們要了解治療對象的特徵，才能做到精準。目前大多數觀點認為，癌症是基因突變導致，而非入侵機體的異類，基因結構和功能發生變化使得細胞發生癌變。癌細胞能夠無限增殖，抵抗細胞死亡，消耗並佔用大量營養資源。有些癌細胞能量異常，具有生成血管的能力。有些癌細胞能向其他組織器官浸潤和轉移。有些癌細胞呈現異質性，不斷改變自己的「面貌」以逃脫免疫系統的巡邏和監視——這些是癌症細胞有別於正常組織細胞的特徵（圖1），也是研究人員開展癌症治療研究的基礎[1]。

圖1. 癌細胞的特徵及相應靶向藥物的設計 （圖片來源：CELL，2011）

化療是癌症的傳統治療手段，化療藥物可以隨著血液循環到達全身各處，消滅轉移和擴散的癌細胞。這種治療方式具有普遍適用性。癌細胞再生需要各種蛋白的合成，而化療藥物正是針對癌細胞具有活躍的增殖特性來殺傷癌細胞。它通過各種手段干擾DNA，防止細胞再生所必需的蛋白質合成。但是，機體內存在一部分代謝旺盛的正常血液細胞，淋巴細胞，表皮和胃腸道粘膜細胞等，因為它們活躍的再生能力，往往會遭到化療藥物的攻擊，導致藥物副作用的發生。而且，某些癌細胞分泌產生的細胞膜蛋白（P-糖蛋白）能夠將化療藥物排出細胞外，或對化療藥物進行充分分解稀釋，使細胞內的藥物濃度不足以殺死癌細胞，使化療葯失去原有細胞毒作用，癌細胞產生抗藥性，導致治療失敗。

圖2. 傳統治療模式與個體化治療模式。圖片來自網路

近年來，隨著細胞分子生物學研究領域的不斷發展，以及相關臨床實踐經驗的累積，治療癌症的新思路層出不窮。科學家們採用不同新技術，對患者的癌細胞進行基因層面分析，以極其精確的方式定位細胞的位置、組成和功能，可以更好地去瞄準目標，殺傷癌細胞。個體化癌症治療方案的核心是合理設計藥物。分子靶向藥物「甲磺酸伊馬替尼」（商品名：格列衛）的研發進程就體現了癌症治療模式從普適到精準的突破[2]。

慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML，簡稱慢粒）是一種造血幹細胞惡性克隆疾病，現在我們知道，對比其他惡性腫瘤，它的致病機理並不複雜。1960年，Peter Nowell發現這種癌細胞存在染色體異常；1973年Janet Rowley通過染色體染色技術確定費城染色體為9號染色體與22號染色體部分區域位置交換；後來隨著癌基因研究的興起，Annelies de Klein證實費城染色體是9號染色體上原癌基因ABL和22號染色體上的BCR（染色體易斷裂區）基因交換融合（圖3）而成。

圖3. 9號染色體與22號染色體發生易位，形成「費城染色體」。圖片來自網路

蛋白質的合成由一整套密碼控制，密碼信息就存在我們的染色體DNA中。在編碼合成蛋白的過程中，密碼的解讀需由閱讀框進行，在編碼過程中是沒有分隔的，三個連續的鹼基為一個密碼子，翻譯為一個特定的蛋白質氨基酸序列。密碼閱讀是從一個固定的起點開始，這就好像我們跑步時有起跑線和終點線，有特定的密碼（鹼基序列）作為起始信號和終止信號。細胞的整套密碼分布在各條染色體上，各自負責特定蛋白的翻譯。慢粒中基因融合的費城染色體，導致細胞里原先那套標準遺傳密碼發生變化，ABL密碼連接了BCR密碼就翻譯出了新的蛋白——酪氨酸激酶BCR-ABL，這種酪氨酸激酶活性持續升高就導致了慢性粒細胞不斷增殖[3, 4]。

知道了酪氨酸激酶活性升高是罪魁禍首，能不能設計藥物抑制這個融合蛋白（酪氨酸激酶BCR-ABL）的活性，從而達到治療慢性粒細胞白血病的目的呢？這個想法首先來自腫瘤學家Brian Druker，1993年，他開始與諾華公司生化學家Nicholas Lydon合作，最終針對費城染色體融合基因BCR-ABL設計合成出了靶向藥物[5]，經過一系列細胞學實驗、動物實驗到臨床試驗各角度篩選並評估藥物安全性和有效性[6]。生物物理學家John Kuriyan則闡明了藥物與BCR-ABL作用的生物物理學機制。在此基礎上，科學家最終研發得到了被稱為「格列衛」的藥物。

「格列衛」治療慢性粒細胞白血病取得了巨大成功，但是，癌細胞耐藥性的產生引起了人們極大的關注。Druker對「格列衛」的治療進行了5年隨訪，發現大約35%的患者出現耐葯或藥物副作用。隨後，Tomi Sawyer發現「格列衛」的治療過程中，BCR-ABL的基因位點發生突變，而突變後產生的BCR-ABL融合蛋白的空間構象發生了改變，導致「格列衛」無法與之結合。因此，Sawyer聯合百時美施貴寶製藥公司合作研發新的「格列衛」類似物，使新藥物可以同時作用於突變和未突變的BCR-ABL蛋白，可以用於對「格列衛」耐葯或不能耐受的費城染色體陽性的慢粒患者[7]。至此，酪氨酸激酶抑製劑「甲磺酸伊馬替尼」的問世實現了慢粒治療史上的飛躍，達到了延長患者生存期的目的[8]。

基於對癌症治療方式的深入研究，我們知道要找到一種廣譜治療癌症的靈丹妙藥基本是不可能的。「格列衛」在治療慢性粒細胞白血病上的巨大成功，預示癌症治療將進入一個「精準」時代。癌症治療方式的突破有賴於對癌症的基礎研究、新技術更新、藥物設計研發及臨床數據的深入總結，同時，也依賴多個國家幾代藥物學家、腫瘤學科研人員和臨床醫生的集體智慧，更是基礎學科、藥物研發公司和臨床醫療中心密切合作的轉化醫學經典。

參考文獻:

1.Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011, 144(5):646-674.

2.Longo DL: Imatinib Changed Everything. The New England journal of medicine 2017, 376(10):982-983.

3.Q. G, DALEY RA, VAN ErrEN, BALTIMORE D: Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990, 247:824 -830.

4.Nowell PC: Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective. The Journal of Clinical Investigation 2007, 117(8):2033-2035.

5.Elisabeth Buchdunger, Jürg Zimmermann, Helmut Mett, Thomas Meyer, Marcel Muller, J. B, Druker, Lydon NB: Inhibition of the Abl Protein-Tyrosine Kinase in Vitro and in Vivo by a 2-Phenylaminopyrimidine Derivative. Cancer Research 1996, 56:100-104.

6.Druker BJ TM, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, Lydon NB, Kantarjian H, Capdeville R, Ohno-Jones S, Sawyers CL.: Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. The New England journal of medicine 2001.

7.Thomas O』Hare RP, Eric P. Stoffregen, Jeffrey A. Keats, Omar M. Abdullah, Erika M. Moseson, Victor M. Rivera, Hao Tang,, Chester A. Metcalf III RSB, YihanWang, Raji Sundaramoorthi, William C. Shakespeare, David Dalgarno,, Tim Clackson TKS, MichaelW. Deininger, and Brian J. Druker: Inhibition of wild-type and mutant Bcr-Abl by AP23464, a potentATP-based oncogenic protein kinase inhibitor: implications forCML. BLOOD 2004, 104(8).

8.Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. The new England of journal of medicine 2017.

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