史無前例的「超級致癌物」虛擬分子

在藥物開發過程中，遺傳毒性和致癌性雜質的研究和控制是一項至關重要的工作。由於雜質結構的多樣性特點，多數雜質的遺傳毒性是沒有實驗數據支持的。基於大量理論研究和實踐經驗總結出的「警示結構」，對於雜質的潛在致癌性有一定提示作用，「警示結構」也承擔了連接工藝質控、分析檢測、毒理學評估的紐帶。(關於雜質的控制策略內容詳見：遺傳毒性雜質的控制)

所謂遺傳毒性雜質的「警示結構」，是指雜質結構中的某些特殊基團或亞單位。這些特殊的結構單元具有與遺傳物質發生化學反應的能力，一旦與遺傳物質發生反應，則會誘導基因突變或者導致染色體重排／斷裂，因此具有潛在的致癌風險。

Ashby等總結提出了18種警示結構的模型，並將這些結構特徵整合到一個「超級致癌物」的虛擬分子結構中，如下圖所示：

（來源：Mutat Res, 1988, 204 (1): 17）

需要注意的是，有警示結構並不意味著該雜質一定具有遺傳毒性，而確認有遺傳毒性的物質也不一定會產生致癌作用。警示結構的重要性在於它提示了可能存在的遺傳毒性和致癌性，為進一步的雜質安全性評價和控制策略的選擇指明方向。以下列舉了幾個具有「警示結構」的代表性例子：

1.磺酸酯類：常作為副產物引入，影響藥品的安全性 （詳細內容見：磺酸酯類遺傳毒性物質的形成）

2.膦酸酯類：可用作反應物，與醛或酮反應，形成C-C雙鍵 （詳細內容見：Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反應）

3.硫酸二甲酯類：作為烷基化試劑使用 （詳細內容見：硫酸二甲酯參與的藥物合成反應）

4.鹵代烴類：用途非常廣泛，常用作烷基化試劑 （詳細內容見：鹵代烷烴參與的藥物合成反應）

5.環氧化物類：反應活性高，可通過親核加成反應形成C-C鍵或C-N鍵 （詳細內容見：環氧化物在藥物合成中的應用）

6.肼類：反應活性較高，可以作為還原劑使用，也可用於小分子雜環的合成 （詳細內容見：肼類在藥物合成中的應用）

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