頌通生物解讀近期基因編輯研究領域的重磅級成果

頌通生物解讀近期基因編輯研究領域的重磅級成果

近年來，基因編輯在多個研究領域表現出了巨大的應用潛力，比如在治療遺傳性疾病、癌症以及HIV等多種疾病上，那麼科學家們在基因編輯研究中都取得了哪些亮點成果呢？本文中，頌通生物對相關研究報告進行了整理，分享給各位！

【1】Nature：國家基因庫參與人類胚胎基因編輯研究

8月3日，由俄勒岡健康與科學大學、韓國基礎科學研究院、美國Salk生物學研究所和深圳國家基因庫合成與編輯平台合作完成的人類胚胎基因編輯最新重量級研究成果發表於《自然》雜誌。在中國、美國、韓國的國際合作組的通力協作下，科學家第一次成功的利用CRISPR-Cas9系統在人類早期胚胎中對導致肥厚型心肌病的基因突變進行了安全修復。

肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM），是以心室肌肥厚為突出特徵的原發性心肌病，患病率約為 1／500，是一種全球性疾病，也是青壯年運動員猝死的主要原因之一。多數的肥厚型心肌病均由基因突變導致，MYBPC3基因突變是最為常見的遺傳突變。利用基因編輯技術在胚胎中修復MYBPC3致病突變，為從根本上治癒該種家族性遺傳疾病帶來了希望。

在得到倫理許可的基礎之上，此項目研究人員使用正常人的卵子和攜帶MYBPC3雜合致病突變的精子體外受精產生受精卵，在早期胚胎髮育階段運用CRISPR-Cas9編輯策略對致病突變進行修復。結果證實，在早期胚胎中注射CRISPR-Cas9，利用內源野生型基因拷貝作為修復模板進行的編輯修復，能夠達到極高的修復效率，且有效地消除了胚胎嵌合的影響。

【2】中國學者利用基因編輯技術首次獲得遺傳增強的「超級」幹細胞

金剛狼」、「蜘蛛俠」，這些好萊塢大片里的超級英雄家喻戶曉。但在現實生活中，通過基因編輯技術改造生殖細胞，打造出這些遺傳增強的「超級人類」被倫理所禁止。而在倫理許可的幹細胞中，中國科學家通過基因編輯技術，首次人工改造出遺傳增強的「超級」幹細胞。這類幹細胞或將在治療人類疾病中展現身手。

7月7日，《細胞研究》（Cell Research）期刊在線發表了中國科學院生物物理研究所劉光慧課題組、北京大學湯富酬課題組和中科院動物研究所曲靜課題組的聯合研究成果，首次將基因編輯技術用於幹細胞的遺傳增強，從而宣布了國際上第一例遺傳增強人類幹細胞（Genetically Enhanced Stem cells，GES細胞）的誕生。

眾所周知，幹細胞是一類具有自我複製能力的細胞，在一定條件下可以分化成多種功能細胞。那這種新型幹細胞又是什麼？

劉光慧介紹說：「『遺傳』意味著幹細胞的遺傳密碼被改變了，我們利用基因編輯技術改寫了人類基因組中的單個鹼基。這種基因組上的改變在幹細胞分裂的過程中，能夠穩定地傳遞給子細胞。」而「增強」指的是，經過這一微小的遺傳密碼置換，幹細胞會「老」得更慢，可以在患者體內存活更長時間，產生更好的再生治療效果。

【3】Cell Res：劉光慧等通過單鹼基基因編輯重塑超級幹細胞

從提高農作物的抗病能力，到原位編輯動物遺傳密碼，再到靶向摧毀發生基因突變的線粒體，乃至特異性矯正病人細胞中的致病基因突變，基因編輯技術的迅猛發展正在為人類的健康和生活帶來不同層面的改變。日前，中科院生物物理所劉光慧課題組、北京大學湯富酬課題組和中科院動物所曲靜課題組聯合開展的研究進一步拓展了基因編輯技術的應用範圍。研究人員利用基因編輯改寫了人類基因組遺傳密碼中的單個鹼基，首次在實驗室中獲得了遺傳增強的「超級」幹細胞（Genetically Enhanced Stem cells，GES細胞）。這種GES細胞能夠對細胞衰老和致瘤性轉化產生雙重抵抗作用，因此為開展安全有效的幹細胞治療提供了可能的解決途徑。該研究工作於2017年7月7日以「Genetic enhancement in cultured human adult stem cells conferred by a single nucleotide recoding」為題發表於Cell Research。

再生醫學領域存在兩個亟待解決的重要科學問題：

（1）幹細胞治療的有效性，即如何獲得更多高質量的可供移植治療的人類幹細胞，如何賦予這些細胞移植物更強的自我更新、存活、定向分化以及對移植環境（如衰老與應激）的耐受能力，以便令其在體內發揮更為持久的治療效果。

（2）幹細胞治療的安全性，即如何有效降低細胞移植物在體內形成腫瘤的風險。最新發表的這項研究工作聚焦於上述兩個重要問題，期望通過基因編輯手段對細胞內的關鍵基因和信號通路進行精確調控，從而同時實現幹細胞活力的提高及致瘤性的減弱，最終獲得優質安全的人類幹細胞移植物。

【4】Cell：重磅！科學家開發出基於CRISPR的新技術 或有望開發更為安全的基因編輯療法

日前，一項刊登在國際著名雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自美國德克薩斯大學（The University of Texas）的研究人員通過研究利用CRISPR開發出了新型的基因編輯療法來治療危及生命的疾病，比如癌症、HIV和亨廷頓氏症等。

如今科學家們能夠利用基因魔剪—CRISPR來對幾乎任何有機體的遺傳代碼進行編輯，基於CRISPR的基因編輯技術對人類健康有著巨大的影響，目前已經有一系列利用CRISPR技術對人類細胞進行的試驗正在進行之中，但這種方法似乎並不完美；從理論上來講，基因編輯的工作原理就類似於利用一種自動糾正功能倆修復文檔中重複出現的錯誤，但尋找並且編輯基因的CRISPR蛋白有時候卻會靶向作用錯誤的基因，這樣其就會將拼寫正確的單次修正為拼寫錯誤的單詞，然而對錯誤的基因進行編輯還會產生新的問題，比如促進健康細胞發生癌變。

【5】同濟大學，昆明理工大學Cell最新文章：基因編輯技術構建新模型

來自同濟大學醫學院，昆明理工大學等處的研究人員發表了題為「Modeling Rett Syndrome Using TALEN-Edited MECP2 Mutant Cynomolgus Monkeys」的文章，利用TALEN基因編輯技術，構建了食蟹猴神經發育性疾病Rett綜合征模型，這有助於科學家們深入探討RTT發病機理，臨床治療方法等。

這一研究成果公布在最新一期（5月18日）Cell雜誌上，文章的通訊作者分別是同濟大學醫學院孫毅教授，昆明理工大學季維智教授和陳永昌教授，陳永昌教授同時也為第一作者。

Rett綜合征（Rett syndrome）是一種主要影響兒童精神運動發育的神經系統疾病，由X-連鎖MECP2基因突變所導致，每1萬名女孩中就有一人受累於這一疾病（而男孩則常常會在出生或接近出生時喪命）。Rett綜合征可以引起智力和身體方面許多的障礙。由於很多不同的MECP2突變都可以引起Rett綜合征，這一疾病可造成從輕微到嚴重廣泛程度的障礙殘疾。目前Rett綜合征仍然沒有有效的治療方法。

【6】Nat Biotechnol：新型基因編輯策略或有望攻克癌症

最近，一項刊登在國際雜誌Nature Biotechnology上的研究報告中，來自匹茲堡大學醫學院的研究人員通過研究利用CRISPR基因編輯技術開發出了一種新型的基因療法，這種基因療法能夠有效靶向作用促癌「融合基因」，並且改善惡性肝癌和前列腺癌小鼠模型的生存率。

研究者Jian-Hua Luo表示，這項研究中我們首次利用基因編輯技術特異性地靶向作用癌症融合基因，這也為後期我們開發治療癌症的新型療法提供了一定線索。融合基因通常和癌症發病相關，當先前分離的基因結合在一起候就會形成融合基因，隨後融合基因就會產生一種異常蛋白誘發癌症發生。

此前研究人員鑒別出了誘發前列腺癌複發和惡性前列腺癌的一組融合基因，在Gastroenterology雜誌上發表的一篇研究報告中，研究者Luo及其同事在多種類型的癌症中發現了一種名為MAN2A1-FER的融合基因，包括肝癌、肺癌和卵巢癌等，該基因主要會誘發腫瘤快速生長以及侵襲性的發生。

【7】ACS子刊：開創性地開發出一種新的基因編輯方法---基於PfAgo的人工限制酶

在一項新的研究中，美國伊利諾伊大學香檳分校化學與生物分子工程系教授Huimin Zhao和研究生Behnam Enghiad開創性地開發出一種新的基因工程方法用於基礎生物學研究、應用生物學研究和醫學應用。他們的研究有潛力通過改善DNA切割的精確度和忠誠度為基因組研究打開新的大門。相關研究結果於2017年2月6日在線發表在ACS Synthetic Biology期刊上，論文標題為「Programmable DNA-Guided Artificial Restriction Enzymes」。

Zhao說，「利用我們的技術，我們能夠構建出高度活性的人工限制酶（artificial restriction enzymes， AREs），這些AREs幾乎對任何一種序列產生特異性，而且能夠產生確定的長度可變的粘性末端。這是生物技術領域的一個罕見的例子，在這個領域裡，人們能夠以一種理性的方式輕鬆地和準確地設計一種想要的生物學功能或試劑。」

限制酶是基因組研究的一種重要的工具：通過在特定的位點切割DNA，它們產生切口，供外來DNA插入，從而實現基因編輯的目的。這個過程不僅是通過自然發生的限制酶實現的，而且其他的AREs近幾年來日益吸引人們的關注。用於「剪切-粘貼」基因編輯的細菌免疫系統CRISPR-Cas9和修飾的限制酶TALEN是這類技術的兩個流行的例子。

【8】PNAS：重磅！利用分子樂高產生更優的CRISPR基因編輯工具

在一項新的研究中，來自加拿大西安大略大學的研究人員利用分子樂高（molecular-Lego），將一種工程酶加入到革命性的新的基因編輯工具CRISPR/Cas9中。他們的研究表明在靶向基因組中的基因中，加入這種酶會使得基因編輯更加高效和潛在地更具特異性。相關研究結果於2016年12月8日在線發表在PNAS期刊上，論文標題為「Biasing genome-editing events toward precise length deletions with an RNA-guided TevCas9 dual nuclease」。

科學界充斥著CRISPR給人類基因編輯帶來的希望：它為利用基因療法治療囊性纖維化和白血病等疾病打開大門。

比如，在囊性纖維化中，絕大多數病人存在一種導致這種疾病的基因突變。如果利用CRISPR將這種突變從基因組中切除的話，那麼這種疾病可能潛在地被治癒。

論文通信作者、西安大略大學舒力克醫學與牙科學院副教授David Edgell說，「CRISPR的問題在於它會切割DNA，但是隨後DNA修復會移除這種切口，並且將它粘貼在一起。這意味著它再生這個CRISPR試圖靶向的位點，從而產生一種無效的循環。我們加入這種工程酶的新穎性在於它阻止這種再生發生。」

【9】Nature：重磅！首次利用CRISPR-Cas9對非分裂細胞進行基因編輯

在一項新的研究中，來自美國沙克研究所的研究人員發現基因編輯的聖杯---首次能夠在基因組的靶位點上將DNA插入到非分裂細胞（non-dividing cell）中，其中非分裂細胞占成年器官和組織中的大多數。他們證實這種技術能夠部分恢復失明的嚙齒類動物的視覺反應。它將為基礎研究和多種治療視網膜疾病、心臟疾病和神經疾病等疾病的方法打開新的途徑。相關研究結果於2016年11月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「In vivo genome editing via CRISPR/Cas9 mediated homology-independent targeted integration」。

論文通信作者、沙克研究所基因表達實驗室教授Juan Carlos Izpisua Belmonte說，「我們對我們發現的這項技術感到非常激動人心，這是因為它是我們之前不能夠做到的。我們首次能夠以未發生分裂的細胞為靶標，隨心所欲地修飾它們的DNA。這項發現的可能應用是非常巨大的。」

在此之前，修飾DNA的技術---如CRISPR-Cas9系統---已最為有效地利用分裂細胞（dividing cell）的正常複製機制在這些細胞（如在皮膚或腸道中的那些細胞）當中在發揮作用。

【10】中國研發出基因編輯系統控制新技術：實現對癌細胞的定向干預

中國研究人員在英國《自然·方法學》期刊網路版上發表論文說，他們開發的一項新技術可高效控制CRISPR－Cas9基因編輯系統，從而實現對癌細胞的定向干預。

近年迅猛發展的CRISPR－Cas9系統具有很強的基因編輯和調控能力，通過sgRNA的精確「制導」和cas9核酸酶實施靶向基因功能操作，兩者協同實現編輯和調控能力。這一系統已在生命科學和醫學等多領域得到廣泛應用，然而其在應用過程中仍有許多方面尚待完善，如避免「使用失控」和「過度編輯」等問題。

深圳市第二人民醫院的研究人員通過互補結合核酸適配體RNA莖部序列與CRISPR－Cas9系統中sgRNA負責識別靶基因的序列，實現了對CRISPR－Cas9系統的控制，形成一套可精確調控基因激活、抑制和切割等多重功能的新技術。

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