Science Translational Medicine：中山大學取得溶瘤病毒M1研究新進展

24日凌晨，《Science Translational Medicine》發表題為《靶向VCP增強溶瘤病毒M1的抗癌效應》一文，標誌著中山大學顏光美教授及其團隊在溶瘤病毒M1研究上取得了重要進展。

據了解，該團隊的研究成果主要表現在三個方面：

首先，課題組已經利用非人靈長類的食蟹猴證明了溶瘤病毒M1的安全性。據悉，他們在食蟹猴身上注射了18次該病毒，並密切記錄該食蟹猴的日常表現、生化指標等數據，結果表明半年內食蟹猴無任何不良表現。研究團隊又進一步對其進行MRI檢查，結果也無任何異常。

其次，研究團隊發現了具有精準生物標記物的溶瘤病毒M1增效劑。實驗中，研究人員在數百種臨床抗腫瘤小分子化學藥物中發現了一類小分子化合物，它能顯著增強M1的抗腫瘤活性，增幅高達3600倍。此外，研究團隊已經在小鼠肝臟和腫瘤細胞培養組織上驗證了該化合物的有效性。

最後，該團隊還證明了該溶瘤病毒M1可以引起腫瘤之間的內鬥效應。溶瘤病毒M1可以誘導腫瘤細胞釋放具有細胞毒性的因子，進而殺傷這些細胞周圍尚未感染溶瘤病毒M1的腫瘤細胞，然後研究人員利用第二線粒體激活因子類似物（SMCs）聯合這些細胞因子，強化細胞因子的殺傷效應。學術界將此效應稱為「旁觀者效應」。現有的腫瘤細胞殺傷手段包括藥物的直接殺傷和免疫細胞介導的殺傷，而這種SMCs和溶瘤病毒M1共同觸發腫瘤細胞間的「自相殘殺」，可以認為是一種殺滅腫瘤的全新方式。

據悉，該研究備受患者、廣東省領導的 關注，並獲得國家「十三五」重大新葯創製科技重大專項資金的支持。現階段，顏光美教授課題組正在進行新葯申報前的臨床前研究，他表示，有望2018年申請臨床試驗批件，正式進入臨床試驗階段，屆時，部分受試患者就能最先採用這一藥物。

Targeting VCP enhances anticancer activity of oncolytic virus M1 in hepatocellular carcinoma

Abstract

Oncolytic virotherapy is rapidly progressing through clinical evaluation. However, the therapeutic efficacy of oncolytic viruses in humans has been less than expected from preclinical studies. We describe an anticancer drug screen for compounds that enhance M1 oncolytic virus activity in hepatocellular carcinoma (HCC). An inhibitor of the valosin-containing protein (VCP) was identified as the top sensitizer, selectively increasingpotencyof the oncolytic virus up to 3600-fold. Further investigation revealed that VCP inhibitors cooperated with M1 virus–suppressed inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α)–X-box binding protein 1 (XBP1) pathway and triggered irresolvable endoplasmic reticulum (ER) stress, subsequently promoting robust apoptosis in HCC. We show that VCP inhibitor improved the oncolytic efficacy of M1 virus in several mouse models of HCC and primary HCC tissues. Finally, this combinatorial therapeutic strategy was well tolerated in nonhuman primates. Our study identifies combined VCP inhibition and oncolytic virus as a potential treatment for HCC and demonstrates promising therapeutic potential.

本文來源：生物谷

本期編輯：南柯子

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