基因編輯先驅杜德納給「基因魔剪」安「剎車」：避免傷及無辜

受熱捧的基因編輯技術CRISPR-Cas9並非完美，它猶如一輛沒有剎車裝置的汽車，可能失控傷及無辜，即產生脫靶效應——編輯了不該編輯的基因片段。從去年12月開始，科學家們爭先恐後地開啟為CRISPR安上「剎車」的研究，他們試圖從自然界，找出這個「剎車」。

美國生物學家、最先提出CRISPR-Cas9可以進行基因編輯的詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）也是其中的一員。當地時間8月24日，她與同事的相關論文發表在頂級期刊《細胞》（Cell）雜誌，揭示了兩個可以為CRISPR的基因編輯畫上停止鍵的蛋白質是如何發揮作用的。此外，這兩個抑制蛋白具有廣譜性，也就是說可以適用不同的CRISPR系統。

CRISPR系統應用於基因編輯，是科學家從細菌身上取得的「經」。為了對付「殺手」噬菌體，細菌的免疫系統經過漫長的時間，進化出CRISPR系統。一旦有噬菌體入侵細菌，細菌的免疫系統會抓取一段噬菌體的DNA作為備份。等到下一次噬菌體再次來襲，細菌就可以根據備份，做出識別。識別成功時，細菌的Cas9蛋白會切斷噬菌體的DNA。這套系統為人類所用時，可以高效地對目標基因進行切割、添入等編輯。由於其高效，在業界有「基因魔剪」之稱。

儘管CRISPR系統被廣泛驗證其有效性，成為全球各大生物實驗室的寵兒，也有一些人體臨床試驗已經開展。但CRISPR的脫靶性問題尚未得到完全解決。一旦CRISPR系統進入工作模式，科學家們此前一直沒有辦法干預其過程，只能任其操作至自然結束，其中可能會發生錯誤編輯非目標基因的情況，帶來安全性隱患。

可喜的是，科學家們發現，求生的本能同樣讓噬菌體想出對策，進化出了針對細菌CRISPR系統的抑制蛋白，用來逃避細菌免疫系統的攻擊。這些抑制蛋白被稱為ACR蛋白。

杜德納與同事此次研究的AcrIIC1 和AcrIIC3便是其中兩種。

AcrIIC1 和AcrIIC3是通過什麼方式來對付難纏的CRISPR系統呢？杜德納和同事發現，當AcrIIC1和Cas9蛋白相遇時，AcrIIC1會緊緊結合Cas9用來抓取DNA的位置，從而使得Cas9無法搗亂。打個比方，這相當於給Cas9這把鋒利的剪刀套上了外殼，無法再做出「剪」的行為。

不僅如此，AcrIIC1可以抑制多種Cas9蛋白，具有廣譜性。

相比之下，AcrIIC3能發揮作用的範圍要小，只能抑制一種Cas9蛋白。而且，和AcrIIC1不同，AcrIIC3不結合Cas9蛋白，而是將兩個Cas9蛋白拉攏在一起，改變它們的結構，從而使得Cas9對DNA無計可施。

值得一提的是，杜德納並不是第一個發現 CRISPR系統「關閉開關」的人。

在2016年12月，來自加拿大多倫多大學和美國馬薩諸塞大學的科學家們首次發現了自然界隱藏的這類「關閉開關」。但當時，科學家們還不清楚，這些抑制蛋白是如何發揮「關閉開關」作用的。

數個月後，來自不同國家的兩個科研小組先後通過解析蛋白結構是什麼樣的，來揭示抑制蛋白防守CRISPR系統的機制。其中就包括哈爾濱工業大學教授黃志偉的課題組。但他們所解析的和杜德納此次解析的都為不同種類的抑制蛋白。

不久的將來，科學家或許就能找到最合適的「關閉開關」，不由CRISPR系統任性，為其安全性「保駕護航」。

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