藥物試驗太多 患者太少 癌症治療困局愁壞了醫生

紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心腫瘤科醫生在給一名參加臨床試驗的患者檢查身體

隨著兩種革命性的治療方法免疫療法和個性化治療的出現，癌症研究人員看到了新的希望——同時也看到了一個在醫療研究中可能前所未見的問題。

臨床試驗太多了，實驗性的癌症藥物也太多了，但可供試驗的病患卻不夠多。這種僵局的出現，部分因為企業希望趕快將有利可圖的新癌症藥物推出市場，部分因為這些治療方法的本性：可能特別有效，但只是對選定的患者有效。

7 月，美國食品和藥物管理局（FDA）的專家團建議批准一種開創性的新血癌治療方式：一種免疫療法。各家企業在競相開發其它基於利用免疫系統本身來抗擊癌症的藥物。

試驗中的這些實驗性藥物很多都非常相似。不過，各家醫藥公司都想要有自己的專屬版本，它們知道，一旦獲得 FDA 的批准，該類藥物就有可能讓它們大賺一筆。因此，目前正在進行的免疫療法試驗超過 1000 項，而且該數字還在不斷增長。生物技術公司基因泰克（Genentech）副總裁丹尼爾·陳（Daniel Chen）指出，「很難想像我們能夠同時支持 1000 項以上的試驗。」

他和該公司的副總裁伊拉·梅爾曼（Ira Mellman）在《自然》（Nature）雜誌共同發表評論稱，試驗的激增「已經超過我們在理解基本科學原理上的進展速度。」

「我覺得，藥品公司太過急於將藥品推出市場了，」紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心中心衛生政策與結果中心主任彼得·巴赫（Peter Bach）說道，「我們正在揮霍我們最寶貴的資源——患者。」

以黑素瘤為例：據北卡羅來納大學萊恩博格綜合癌症中心主任、最近被任命為美國國家癌症研究所所長的諾曼·沙普利斯（Norman Sharpless）博士稱，在美國每年有超過 8.5 萬起病例。

紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心在試驗一種針對僅出現在 1% 癌症患者身上的腫瘤突變的藥物

大多數的黑素瘤都通過手術來治療，剩下大約 1 萬名出現過複發的病患可能會成為試驗性治療的候選者。但幾乎所有病患都會由學術醫學中心以外的醫生來治療，這些醫生並不在臨床試驗網路當中，因此不會給病患提供試驗性治療。

因此，企業們必須要爭奪少數在提供臨床試驗的學術醫學中心的黑素瘤複發病人。很多企業最後都難以找到足夠的試驗對象來斷定其治療方式是否有效——如果有效的話，又是對哪些人有效。

這些藥物通常都沒多大的差別。

FDA 腫瘤學卓越中心主任理查德·帕茲德（Richard Pazdur）指出，攻擊一種名為 PD- 1 的蛋白質的免疫療法藥物被獲准治療肺癌、腎細胞癌症、膀胱癌和霍奇金病。不過，很多的醫藥公司都希望有自己的抗 PD- 1 藥物。它們希望將免疫療法藥物和其它的癌症藥物結合起來，以加強治療效果。但它們並不想要依靠競爭對手來實現這一點，並不想用競爭對手的抗 PD- 1 藥物來與自己的次要藥物合併使用。

因此，在新的試驗中，額外的 PD- 1 藥物被反覆用於試驗同樣的癌症的治療。默克公司（Merck）高級副總裁羅伊·貝恩斯（Roy Baynes）說，「地球需要多少 PD- 1 抗體呢？」該公司的第一個這樣的藥物於 2014 年獲批。

免疫療法試驗增長如此快速，以至於大型醫學中心普遍都不願意為它們提供病患。耶魯大學癌症中心對於受邀參加的免疫療法試驗的參與比例不到 10%。該中心的內科腫瘤學主管羅伊·赫布斯特（Roy Herbst）指出，問題在於，很多的試驗從科學角度來看索然無味。他補充道，資助這些試驗的公司並沒有解決新的研究問題；它們只是在試圖讓它們的專有藥物獲批。

如果說為免疫療法試驗尋找病患很有挑戰性，那為另一種新型的癌症治療方法尋找病患就是幾無可能。

芬斯特馬赫參加了一種實驗性藥物的試驗，該藥物已經顯示出可幫助他抗擊癌症的跡象

這些是攻擊腫瘤成長和擴散所需要的突變的藥物——所謂的靶向治療。該種治療背後的理念是，腫瘤依賴於特定的基因突變，阻攔那些突變，腫瘤就會死去。

問題在於，那種突變可能極其稀少。大多數癌症患者都無法知道自己出現什麼基因突變；要找出它們來，大批的癌症患者必須要讓他們的腫瘤接受基因檢測。但那種檢測費用高昂：基因測序費用約為 5000 美元，而且保險公司鮮少提供報銷。在學術醫學中心以外治療的癌症患者大多數都沒有做這種檢測。

所以，如果你的公司有一種似乎非常有效的藥物，但只是在一些患者身上檢驗過，你會怎麼做呢？你可能被迫去在全球各地尋找試驗對象，而這項工作可能要持續數年時間。

為了檢驗一種合併用藥對肺癌的治療效果，英國製藥公司葛蘭索史克（GlaxoSmithKline）在 13 個月里尋遍了美國、日本、韓國和歐洲，也才找到 59 位腫瘤屬於同一種罕見突變的患者。美國製藥公司輝瑞（Pfizer）也足足花了 3 年時間才找到 50 位同屬於罕見畸變的肺癌患者，該種畸變只出現在 1% 的患者身上。

輝瑞高級副總裁梅斯·羅滕伯格（Mace Rothenberg）指出，需要進行這種患者搜尋的臨床試驗「不適合那些沒有耐心的人」。

幸而，FDA 沒有堅持要求只有少數患者適合參與的靶向治療進行包含對照組的大範圍試驗。

相反，該機構尋求的是療效強大、可行性毋庸置疑的藥物——例如，那些病患都出現病情緩解，儘管所有證據都顯示他們會死亡的研究。

「不久以前我們的試驗通常都有 700 名患者參加，」沙普利斯博士如是談到研究中的治療組，「而現在那幾乎是做不到的。」現在，「試驗可能就只有 8 名患者參加。」

為了試驗一種治療僅出現在 1% 癌症患者身上的腫瘤突變的藥物，紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心的研究人員四處接觸大部分患者所在的非學術醫學中心，提出承擔大多數的基因檢測費用。他們在賓夕法尼亞州李海山谷、康涅狄格哈特福特、邁阿密等地的診所尋求患者。

正是通過這樣，居住於賓夕法尼亞州艾倫鎮的 67 歲退休長途貨運司機布魯斯·芬斯特馬赫（Bruce Fenstermacher）發現他存在製藥公司 Loxo Oncology 一直在尋找的罕見突變。他之前一直在為他的黑素瘤接受免疫療法，但該療法已經實效，他的癌症再一次擴散。李海山谷衛生網路腫瘤學家蘇雷什·內爾（Suresh Nair）表示，發現那種突變，對於芬斯特馬赫來說就像是中了大獎。

這些實驗性藥物在芬斯特馬赫身上似乎很有效。然而，由於存在可能能夠響應那些藥物的腫瘤的患者非常罕見，腫瘤醫師不知道怎樣才能找到他們。

值得去尋找他們呢？能找到他們嗎？

參與患者人數有限的試驗會很危險。紀念斯隆 - 凱特琳癌症中心的巴赫指出，研究範圍越小，它的持續時間就越短，試驗中藥物有效果就更有可能只是偶然結果。「那會讓部分像我們這樣的非常信奉證據的人懷疑治療是否真的有效。」他說道。

俄勒岡衛生科學大學腫瘤學家維奈·普拉薩德（Vinay Prasad）博士稱，有的新癌症藥物效果非常顯著，其有效性完全不存在疑問。但也有的試驗中沒有對照組的獲批藥物，沒有帶來如此驚人的效果；還有的藥物能夠大大減緩腫瘤的生長，但沒能延長患者的壽命。

弗雷德·哈金森癌症研究中心腫瘤學家斯科特·拉姆塞（Scott Ramsey）說道，在小型的研究中，藥物嚴重的副作用可能會被忽視。

他對新藥物的費用表示擔憂，包括患者自掏腰包的費用。他說，他們可能很希望新癌症藥物進入市場，「但你會在想，你是否真的幫助到他們。」

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