治療單純皰疹病毒——表觀遺傳藥物極具抗病毒潛力

《mBio》一項研究報告表明，組蛋白甲基轉移酶EZH1/2抑製劑（一種癌症治療臨床試驗葯）有抗單純皰疹病毒（HSV）等多種病毒活性。

包括單純皰疹病毒（HSV）在內，許多DNA病毒的增殖性感染、持久性和潛伏性都受表觀遺傳調控，某種程度上，是通過與病毒基因組接觸的染色質。

多年來，許多科研機構，也包括國家過敏和傳染病研究所Thomas Kristie領導的病毒疾病實驗室都致力於HSV的表觀遺傳學調控研究。這種病毒感染遍布世界每個角落，原發感染和隨後的反覆激活都會導致不同程度的疾病損傷，如眼和神經損害。

Kristie 博士說：「我們一直對HSV極早期（immediate early，IE）基因調控感興趣，它們是病毒侵染後基因表達的頭排兵。這些基因的編碼蛋白質是非常重要的調節因子，它們會促進溶解性感染和潛伏期復甦。」

EZH2/1能通過傳播受抑制的富含H3K27me3的染色質域來阻止基因轉錄。目前，多個用於癌症臨床試驗的EZH2/1抑製劑正在進行改造和評估。「某些類型癌症具有基於EZH2突變的增益功能，有研究指出在一些癌症中，這些酶抑制了抑癌基因，用EZH2/1抑製劑處理有可能使抑癌基因重新表達，」Kristie 博士說。

在這項新研究中，研究人員評估了一系列EZH2/1抑製劑對HSV的影響，鑒於EZH2/1與HSV基因表達抑制有關，研究人員本期望看到它能誘導病毒基因表達。但是，他們卻意外地發現，體內實驗和體外實驗結果都顯示抑製劑反而能降低HSV基因表達和其裂解感染。

「這些抑製劑抑制了病毒IE基因表達和裂解複製，還能促進小鼠模型宿主免疫細胞募集到感染部位，」Kristie 博士說。轉錄組分析顯示，藥物誘導了多條抗病毒和應激信號通路，這些通路可用於藥物抗病毒活性的具體機理，包括能增強某些干擾素（如細胞因子）的應答基因表達。

「前期研究表明，EZH2/1明明可抑制HSV感染，然而出乎意料它的抑製劑卻能增強細胞抗病毒活性。從結果來看，EZH2/1抑製劑的抗病毒效果顯而易見地佔主導作用，」Kristie博士說。研究人員還發現，藥物處理潛伏感染了HSV的小鼠感覺神經節（sensory ganglia）能增強神經節免疫反應，導致病毒潛伏激活延遲。

研究人員還使用了人類巨細胞病毒和腺病毒（DNA病毒），以及無關聯的RNA病毒，寨卡測試EZH2/1抑製劑的功效，發現其抗病毒能力可以擴展到其他DNA病毒。

Kristie博士推測，EZH2/1抑製劑可以提高人體對抗新病毒和耐葯病毒的先天免疫。「對於許多目前仍缺乏有效治療對策的病毒，這類藥物可用來增強個體的先天免疫，這也是從宿主細胞出發，治療病毒感染的一個新方法。對許多病毒來說，比如皰疹病毒，它們能規避細胞的免疫應答機制，但是，在這項研究中我們發現這些病毒無法逃避EZH2/1抑製劑介導的『雙刃劍』。」

原文標題

Inhibitors of the Histone Methyltransferases EZH2/1 Induce a Potent Antiviral State and Suppress Infection by Diverse Viral Pathogens

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