海洋生物技術創新與海洋生物技術產業經濟

——欽州學院海洋學院 吳信忠教授

關鍵詞：海洋生物技術，海洋生物技術產業，海洋功能食品，海洋藥物，海洋病害，海洋水產生物技術

吳信忠院長

摘要：海洋複雜的環境孕育了豐富而複雜的生物多樣性，因此成為生物活性物質巨大的儲藏庫和天然基因庫。一位有名的科學家Gates說過一句話「海洋是大自然母親的藥品櫃(The ocean is considered Mother Nature』s medicine cabinet)」。2500多年前希波克拉底(Hippocrates)更說過一句有名的句子「讓食物成為你的葯，葯是你的食物(Let food be thy medicine and medicine be thy food)」。在現代生物技術尤其是海洋生物技術日新月異的重大創新中，今天這兩句話都變成了現實，比如，目前有20,000多種新的生物活性化合物被從海洋生物質中分離出來(Outstanding Marine Molecules)，其中有12,000多種新化合物已經被開發建立了資料庫(https://momdc.sysu.edu.cn)。這些生物質的生物種類主要包括海洋藻類(微藻和大型藻類)、海洋無脊椎動物、海洋微生物(細菌、海洋真菌、藍細菌)、魚類以及被囊動物等等，其中海洋無脊椎動物是生活在複雜海洋生態環境中差異非常大的生物，其範圍從潮間帶到深海環境，世界上有40%的世界漁業貿易和海洋食品來自於海洋無脊椎動物，更有75%的海洋天然活性產物來自於無脊椎動物;再如，根據GVR，海洋微藻成為全球8萬多噸需求的植物甾醇市場的重要替代源泉。10，000多種藻的種類被鑒定，其中5%被用於人類和動物的食物，尤其是人類的功能食品;全球人類健康日益受到現代社會生活帶來的一系列稱謂「現代疾病」包括腫瘤疾病、心血管疾病、艾滋病、肥胖、糖尿病等的嚴重威脅和困擾，建立在海洋生物新技術基礎上的海洋新興功能食品產業的發展為控制這些疾病帶來了希望;海洋水產工業受到海洋病害的巨大威脅，一系列高新生物技術在病原學和免疫學研究中的應用，給海洋重大病害的控制和水產業提供了有力的工具和產業保障。由此，本文從下列幾個領域綜述了當今世界發生的海洋生物技術許多重大創新及其帶來的海洋生物技術產業革命。

這些領域主要包括下列：

1.海洋功能食品的新技術成就及營養製品產業

海洋功能食品的催生，其主要原因和動力來自於：越來越多的大眾消費者能夠根據他們從現代科學改善的知識中有關飲食—健康—疾病預防來做出食品的選擇，也就是說人們愈來愈關心改善生命/健康的質量;現代社會生活帶來的一系列「現代疾病」包括腫瘤、心血管疾病、艾滋病、肥胖、糖尿病等的嚴重威脅和困擾，同時，已經成為公共和私人健康系統的負擔;根據WHO，2012年心血管疾病世界範圍內是1750萬病人，佔了全球疾病死亡率的31%，其中冠心病是670萬病人，中風是740萬人。預計在2030年，心血管疾病將達到2360萬病人(Mar. Drugs 2015, 13, 6838-6865)。

什麼是功能食品?功能食品就是外觀上是傳統的食品，是含有生物活性物質的正常食用食品，但是它除了基礎的營養功能外，還提供保健功能或降低疾病風險。例如，目前全世界有10，000多種藻的種類被鑒定，其中5%被用於人類和動物的食物，尤其是人類的功能食品;再比如，根據GVR，海洋微藻成為全球8萬多噸需求的植物甾醇市場的重要替代源泉。植物甾醇在許多食物產品中象麵包、乳製品和沙拉醬已經用作為添加劑。作為微藻來源的甾醇在功能食品和製藥工業有潛在的應用。故全球人類健康日益受到現代社會生活帶來的一系列稱謂「現代疾病」的威脅，建立在海洋生物新技術基礎上的海洋新興功能食品產業的發展為控制這些疾病帶來了希望。總之，海洋功能食品通過預防慢性病的發生或阻止慢性病的進展，比如動脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、高血壓、骨質疏鬆、癌症、心血管疾病和緩解骨關節炎患者的癥狀等發揮著重要的作用，已經成為全世界消費者日益需求的高質量食品產業，代表了未來食品工業和製藥工業的前進方向(Ana C. Freitas, Dina Rodrigues, Ana P. Carvalho et al. Marine Functional Foods)。

2.海洋藥物研發的技術創新及海洋製藥產業的前景

據科學家估計，2012年癌症病人的死亡人數達到1410萬人，而且在未來還有增加趨勢，其中結腸直腸癌每100，000人中每年就有42.4人，這些病人中有25%是有慢性炎症性疾病的存在(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。因此，慢性炎症是與增加腫瘤發生外在因素和內在因素密切相關的。比如癌基因突變，RAS 癌基因，腫瘤抑制基因——結腸腺瘤性息肉病(APC)基因和p53基因，再比如DNA修復基因(MSH-2,MSH-6 and PMS-2)突變，這些都可以導致細胞轉型(cell transformation )，從而使轉型細胞的大量自主增殖。內在因素還包括免疫系統的改變;有些類型腫瘤，轉型細胞產生炎症介導子(mediators)，致使產生形成腫瘤的炎症微環境。在這種由慢性炎症轉變成腫瘤的過程是漫長的，有的可能開始於20年以前，因此，這種長期性非常適合於採用化學預防的策略，比如應用天然的、合成性的、生物性的物質，在腫瘤發生的早期或瘤細胞向癌細胞轉變的過程中來恢復、抑制和預防癌症。

Cragg et al.報道：已經發現47%的抗癌藥是天然的或直接來自於天然，70%是結構上類似於天然化合物。最近30年來，對於新的治療分子的大量研究已經是朝向海洋無脊椎動物和海洋微生物(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。

微藻是一大群單細胞原核生物和真核生物，它們主要是自養的，也有一些是異養的。它們作為天然藥物的前景主要基於下列因素：

微藻是巨大的生物活性新分子的來源者，微藻的主要利處是能夠根據環境條件調節新陳代謝;微藻也能根據海水中鹵素原子的成份產生新的分子結構等特性，因此微藻已經顯示具有潛在的成為產生大量的生物活性分子的商業價值。而且，微藻的治療作用是建立在現代分子信號通路理論對於腫瘤病研究基礎上的，例如，最近採用分子信號通路理論闡釋了慢性炎症怎樣影響癌症的發生：

這個發生機制包括了一系列炎症介導因子比如化學趨化因子、細胞因子如TNF-α、白細胞介素(IL-1，IL-6, IL-10, IL-11, IL-17, IL-18, IL-22 and IL-23等)，前列腺素、一氧化氮合成和釋放、活性氧衍生物(ROS)，信號途徑也涉及到信號轉導子和激活子(STAT3、NF-κB)等複雜的途徑(Mol. Cell 2002, 10, 417–426)。現代藥物學的策略已經被設計來調控慢性炎症向腫瘤的轉變，或直接朝向控制分子信號通路的機制：例如，來自微藻的許多化合物尤其是多不飽和脂肪酸(PUFAs)具有廣泛的藥理學潛能，因它們含有花生四烯酸(EPA)、 二十二碳六烯酸 (DHA) 和二十二碳五烯酸 (DPA)。 許多研究已經揭示了這些長鏈脂肪酸的治療作用，如Alzheimer』s disease、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、IBD、CRC等(Mar. Drugs 2015, 13, 6152-6209)。

AIDS是人類主要的病原，全世界超過3000萬人感染AIDS，每年幾百萬人死亡(Osman Sankoha et al., 2015);根據WHO，超過3500萬人目前生活在HIV的威脅下，3600萬人死亡與艾滋病相關;HIV的預防主要是集中在性傳播，其它的生物學方法有疫苗、殺菌、男性包皮環切術、前和後暴露預防等(Bailey et al., 2007);過去30年在艾滋病的治療領域也取得明顯進展，如疫苗、藥物、中和抗體等。但是AIDS病的治療目前面臨疫苗方面的嚴重困難：1.對HIV缺乏天然免疫;2.HIV病毒頻繁的變異，且存在幾種亞型;3.缺乏研究用的動物模型(Journal of Applied Pharmaceutical Science Vol. 5 (09), pp. 153-158)。但是，目前大型藻類為艾滋病的治療帶來了希望，例如褐藻下面的作用：

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褐藻含有豐富的活性物質，有免疫調節、抗炎症、抗病毒、抗氧化、血管舒張、抗凝劑、抗血管增生、抗腫瘤、治皰疹、抗脂血症、肝臟保護等功能。

再比如綠藻下面的功效：

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綠藻是一種大而多樣的光合真核生物，超過700種生活在海洋、淡水、陸地等各種棲息環境中，有幾種種類具有抗各種病毒的功能。

3.海洋水產生物技術的創新及其產業成就

這裡主要的是海洋轉基因技術。轉基因技術的理論基礎來源於進化論衍生來的分子生物學。「轉基因」這個在全球承受無盡爭議的辭彙，成為2014年《科學美國人》中文版《環球科學》雜誌年度十大科技熱詞之一。而爭議的關鍵在於人類是否像自己所認為的那樣，已經可以代替上帝改造自然。畢竟人類曾經認為地球是宇宙的中心。

什麼是轉基因?轉基因可以被確定為一個基因從一種生物被轉移到另一種生物體內，作為轉基因能夠在被導入的受體生物體內表達外源的DNA序列信息，由於一個生物的所有細胞來源於已經建立的轉基因系，保證了轉基因僅僅在這些細胞里以期望的表型特徵來表達。基因構建子可以被用於導入有希望的特徵進入一個生物體內(Wiley online Library)。

遺傳上能夠改變一種魚，這種轉基因技術已經在水產養殖、環境毒理生態學、藥物治療學、發育學等研究中得到了應用。目前在水產領域，已經產生的轉基因魚包括：轉基因金魚、青鱂、斑馬魚、羅非魚、大西洋鮭、鮭、虹鱒魚等(Wiley online Library)。

4.海洋重大病害及免疫高新技術

「藍色海洋產業」是當今人類解決人口過剩與陸地資源短缺這一矛盾的重要源泉，但隨著海水養殖產業的發展，海水養殖病害的暴發和流行給海水養殖產業的發展以極大的打擊，成為這一產業發展的「瓶頸」制約因素，它所危及的範圍已從人類養殖的魚類、蝦類、貝類、藻類延伸到海洋哺乳類動物和珊瑚等( Harvell, Science, 2000)。在中國，隨著海洋養殖迅猛的發展，海洋病害暴發造成的嚴重死亡已經影響到海洋養殖的許多動物種類，根據中國科協每年發布的《病蟲害防治綠皮書》公布的不完全統計數字，病害的平均損失率在20-30%左右，每年的損失產值最低為60-70億元，最高可以達100多億元。

對蝦白班綜合征病毒(WSSV)和新加坡石斑魚虹彩病毒(SGIV)是兩種被研究最多的重要的病原。這兩種病毒已經完成全基因組測序工作(Khalsa-Moyers and McDonald 2006)。最近，快速發展的蛋白質組學技術，包括蛋白質分離技術、質譜分析技術，大大便利了病原蛋白質的鑒定、定性和分析;類似的，X-ray 晶體衍射技術(crystallography)和核磁共振(NMR)光譜技術正改變著蛋白質結構確定和蛋白質—配體相互作用研究的方式(Bonvin 2006)。在過去幾十年里，對蝦養殖已經變成世界上重要的產業，但是世界活體蝦的貿易促進了對蝦病原的擴散，現在有20多種對蝦病毒被報告，其中白班綜合征病毒(WSSV)是重要的一種。

WSSV的基因組已經被完成(Yang et al. 2001)，在後基因組的今天，已經基本完成了病毒蛋白質圖譜，接下來的工作，目前是在進行蛋白質—蛋白質和病原蛋白質—宿主相互作用的研究。例如，兩個病毒蛋白質組學領域的研究，第一個是病毒粒子(virion)蛋白質組學;再一個是宿主細胞蛋白質組和病原蛋白質—宿主細胞相互作用。

在WSSV進行的工作：採用四種基於凝膠的蛋白質組學研究顯示，有73種蛋白質被鑒定，其中59種被發現於病毒粒子，33種是WSSV感染的細胞中，19種是在病毒粒子和感染的宿主細胞中。

在SGIV進行的工作：有67種蛋白質被鑒定，其中51種被發現於病毒粒子，49種是WSSV感染的細胞中，33種是在病毒粒子和感染的宿主細胞中(Wiley online Library)。

吳信忠院長

再比如，在牡蠣病原—類立克次氏體的研究，包括病原學研究及宿主免疫學研究即經典病原—宿主模型，研究它們的相互作用。近江牡蠣養殖中大規模死亡的病因和病原問題一直是困擾人們的重大科學問題，目前，已經在國際上首次發現、證實了類立克次氏體(簡稱RLO)是引起近江牡蠣嚴重死亡的病原(Wu and Pan, J.of Fish Diseases, 2000，23(6)409-414;Sun and Wu, J. of Invertebrate Pathology, 2004, 86(3):77-86)，揭示了其流行病學規律，探明了近江牡蠣發病的病因，這些包括闡明了類立克次氏體(RLO)包涵體形成的過程和機制。RLO包涵體實質上是RLO大量繁殖增生產生的若干RLO微克隆組成;鑒定明確了RLO包涵體特異性染色的特徵和形成原因;闡明了RLO的超微結構。發現RLO大小、結構、生活方式等方面介於細菌和病毒之間，闡釋了RLO的生活史。RLO有兩種繁殖方式，即以細菌樣的橫二分裂方式(這類似於細菌)和RLO獨特的出芽生殖方式，出芽生殖是RLO在環境不利情況下的一種生殖方式。發現了RLO重寄生物。首次在國際上報道發現了病原類立克次氏體內還有一種更微小的重寄生物——噬菌體樣的重寄生物。發現噬菌體對類立克次體菌體結構的破壞現象;分子鑒定確立了這種新型RLO病原的分類學地位。在牡蠣宿主蛋白質研究領域，基本闡明了牡蠣宿主抗RLO的功能機制及信號途徑，揭示了牡蠣存在傳統經典的病原相關分子模式識別系統，比如(1)發現了一系列牡蠣宿主抗RLO感染的重要天然免疫分子。這些免疫分子主要包括炎症細胞因子(Ca-AIF1、Ca-HMGB、LITAF)、轉錄因子(Ca-CREB、LITAF)，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(CasTRAIL)，轉化生長因子(TGFβ)、跨膜蛋白(TSP)、接頭蛋白分子(MyD88)、補體分子(CaC1q1、CaC1q2、CaC3)、親環蛋白家族分子(Ca-CyPA、Ca-CyPB、Ca-PPIL3)、CaMAK3、Tolloid-like等。(2)在國際上首次建立了牡蠣—RLO相互作用關係經典研究模型，基本闡明了牡蠣宿主抗RLO的功能機制及信號途徑，揭示了牡蠣存在傳統經典的病原相關分子模式識別系統：即病原刺激產生的信號可以被識別，並通過宿主免疫信號通路中的接頭分子 MyD88 傳遞及p38-MAPK/NF-κB(CREB)介導的信號通路參與抗RLO感染免疫反應。主要內容：1)RLO通過激活p38-MAPK和NF‐κB來激發宿主抗感染免疫作用，這是由特別純化出來的類立克次氏體的外膜蛋白抗原ompR所誘導的，同時，在單層培養的血淋巴細胞中，顯示了經過外膜蛋白抗原ompR的挑戰後，磷酸化的p38激酶表達水平快速持續的增加，而磷酸化的JNK的水平卻大幅度下降，揭示了MAPKs磷酸化和DNA的結合活性是受類立克次氏體外膜蛋白抗原ompR誘導刺激，這項研究對於理解牡蠣宿主抵抗病原感染及其信號途徑提供了重要信息。2)首次獲得核轉錄因子CREB (cAMP Response Element-Binding protein)，發現在類立克次氏體刺激之後，CREB在蛋白質水平上被調控，而不是在mRNA水平上。換句話說，類立克次體刺激對血淋巴細胞中的牡蠣CREB(Ca-CREB)基因表達水平沒有影響，但可以誘導Ca-CREB的DNA結合活性和磷酸化水平的增加，表明MAPK/NF-κB(CREB)介導的信號通路與類立克次體ompR誘導的宿主免疫反應有關。3)揭示了牡蠣腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(CasTRAIL)分子可以誘導一個快速增加的磷酸化ERK和磷酸化p38-MAPK水平，說明MAPK途徑是被涉及在CasTRAIL介導的信號途徑中，CasTRAIL可以通過p38-MAPK激活的途徑發揮抗RLO的作用。4)另外的研究，進一步證明RLO感染刺激，其信號傳導是通過MyD88 接頭分子完成的，這是宿主識別病原刺激信號傳遞的重要分子，比如揭示了牡蠣HMGB、AIF1(即Ca-HMGB和Ca-AIF1)是促炎細胞因子，能夠誘導免疫相關因子MyD88、LITAF和TGFβ的表達，從而證明了它們是抑制RLO或LPS(細菌脂多糖成分)刺激引起的炎症反應免疫信號通路中的分子靶標，且其信號傳導是通過MyD88 介導的信號通路。上述成果揭示了牡蠣宿主如何識別病原、如何抵抗病原感染及其病原感染的信號傳導途徑(Zhu and Wu,Molecular Immunology. 2008. 45 (11):3198-3204;Zhu and Wu,Developmental& Comparative Immunology，2008. 32, 1572-1581;Yang and Wu,Developmental & Comparative Immunology, 2010;34 (5):538-45; Xu et al , Fish and Shellfish Immunology，2012, 32(6), 1106-1116;Luo et al,Fish and Shellfish Immunology，2012, 33 (2),294-304; Xu,et al,PLOS ONE, 2014,9(4): e95859. doi:10.1371/journal.pone.0095859)。

作者簡介

吳信忠教授主要從事(海洋-陸地)無脊椎動物細胞與免疫大分子系統及其進化，海洋大分子藥物研發，海洋貝類病害研究;原中國科學院南海海洋研究所責任研究員、博導，原浙江大學動物科學學院教授、博導，為加拿大多倫多大學著名的Sunnybrook健康科學中心Sunnybrook Research Institute合作教授、加拿大阿爾伯塔大學博士生導師，與美國斯坦福大學、加拿大多倫多大學、阿爾伯塔大學等有密切科學研究合作;欽州學院2015年引進的「領軍型人才」，曾擔任欽州學院海洋學院院長;現任廣西海上絲綢之路發展研究院常務副院長，亞洲生物技術協會聯合會理事，世界牡蠣學會常務委員會委員，中國科協全國病蟲害預測與防治專家組專家，中國海洋學會理事，中國水產學會理事，中國農業部水產養殖病害防治專家委員會專家等;曾經擔任亞洲水產學會理事會理事，亞洲水產學會國際學術會議與培訓委員會主席，亞洲水產學會雜誌出版委員會委員，美國免疫學雜誌編委等。

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