案例：奧希替尼耐葯後用回吉非替尼有效！

肺腺癌患者如果是EGFR突變那可以算是不幸中的萬幸，關於EGFR基因突變的靶向藥物有一代的吉非替尼、厄洛替尼；如果是T790M突變導致的一代靶向藥物耐葯，還可以使用奧希替尼（泰瑞沙AZD9291），如果奧希替尼耐葯了呢？這是一個不得不面對的問題。

目前對於這一問題的解答是：泰瑞沙耐葯的原因非常複雜，很難說能找到一個藥物可以「一勞永逸」地解決問題。雖然是這樣的情況，但是我們不能停止去探索。

本篇文章講述的是第三代藥物泰瑞沙耐葯之後，用回第一代靶向藥物吉非替尼獲效，我們來看看這究竟是怎麼回事。

本案例的患者是一名非吸煙的女性，肺腺癌Iva，今天我和大家一起來看一下整個治療過程。

1. 2013年8月，診斷為肺腺癌Iva期，基因檢測為EGFR基因的19外顯子缺失突變，使用標準計量的阿法替尼（每天40mg計量），腫瘤縮小達到部分應答，控制的時間達到了30多個月。

2. 2016年4月，病情進展，穿刺樣本做二代基因檢測發現存在EGFR基因的T790M突變，開始使用奧希替尼（泰瑞沙），每日計量為80mg，部分應答，泰瑞沙表現出了治療效果。

3. 泰瑞沙使用7個月之後，出現病情進展的癥狀，評估病情進展。以胸腔積液作為樣本，進行二代基因檢測發現了EGFR基因的19外顯子缺失突變、EGFR基因的C797S突變，但是EGFR的T790M突變丟失了。（19Del陽性/T790M陰性/C797S陽性）。

4. 使用血液樣本，通過靈敏度較高的PCR檢測ctDNA，也證實了T790M丟失的結果，即如果是由於腫瘤的異質性問題，假如穿刺的樣本沒有T790M，則其他區域也是沒有T790M的，或者至少丰度非常低，位於檢測的下限。

圖1：分子診斷結果表明患者奧希替尼耐葯之後T790M突變修飾，而C797S為陽性突變。

5. 之前的研究表明，如果EGFR基因的19外顯子缺失突變、T790M突變、C797S突變都存在（19del陽性/T790M陽性/C797S陽性），則對第一代藥物和第三代藥物都是耐葯的。而如果是T790M突變陰性，只有EGFR的19外顯子缺失突變和C797S突變（19del陽性/T790M陰性/C797S陽性），則癌細胞對三代藥物耐葯，但是重新對一代、二代藥物敏感。基於這一臨床前的試驗數據，患者開始在醫生指導下重新使用第一代靶向藥物吉非替尼（每日250mg）。

6. 重新啟動吉非替尼的時候，患者的情況已經很糟糕，入院做姑息治療，吉非替尼使用一周後，患者的臨床癥狀得到了明顯的緩解，治療4周後CT影像學顯示出現部分應答（腫瘤病灶縮小）。

圖2：患者治療的全程，左側為治療前病灶大小，右側為治療後病灶的大小。第三行標示T790M陰性的情況下，使用吉非替尼重新獲益。

儘管之前有報道，對於T790M陽性的患者，如果靶向治療中斷，重新使用一代靶向藥物仍然有效。但是目前這一案例是第一個報道的T790M陰性/C797S陽性的案例。這也表明對患者進行連續的基因檢測，也就是分子診斷，對指導靶向治療是具有顯著意義的。

我們有時候會遇到這種基因檢測報告，也就是存在C797S陽性，但是T790M丟失的情況，當然一般原始的驅動突變如19del或L858R還是存在的，這種情況下該怎麼辦？這個案例給了大家一個啟示，這種情況下看看是否還能通過血液檢測確定一下是否真的完全沒有了T790M，如果結果是肯定的，則可以用回一代靶向藥物吉非替尼試試看。

在這裡，我提出幾個問題與大家共同思考。

為什麼有的患者使用奧希替尼耐葯後，是T790M和C797S共存，而且是可恨的順勢構型突變（沒有靶向藥物），而有的患者是T790M陰性的情況？這是一種隨機的進化嗎？是某個患者的運氣，還是與我們使用泰瑞沙的計量、用藥方式有關？可能我們在用鞭子趕著腫瘤進化的方向，而我們從未意識到。

本案例的患者T790M是陰性的，在19del和C797S存在的情況下用回一代吉非替尼有效，為何還會出現耐葯，耐葯的原因是什麼？T790M會再次出現嗎？在吉非替尼有效的情況下，如果中間穿插化療等治療措施，會不會延緩T790M出現的時間？

十分倒霉，出現了三種突變，如19del陽性/T790M陽性/C797S陽性，而且還是順勢構型突變，那麼之前的希望是用化療或抗血管生成的藥物，將c797S打下去，泰瑞沙重新有效。那麼現在有了新的思路，將T790M打下去也可以，重新用回一代藥物。如何將它們給打下去呢？可能應該看看基因檢測報告：這兩個突變的頻率，哪個小就專註抓哪個突變。但是在等待這兩個突變位點丟失的情況時，需要患者具有強大的耐心和理智，也就是停止EGFR靶點的藥物，因為只要用奧希替尼C797S就會越來越高，如果用一代吉非替尼T790M也會高。假如藥物確實對目前的腫瘤細胞束手無措，是否可以暫時收回拳頭，等到適當的時候再打出去呢？

參考文獻：

Chic N,et al., Successful Treatment with Gefitinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer after Acquired Resistance to Osimertinib，J Thorac Oncol. 2017 Jun;12(6):e78-e80.

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