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對於晚期肝細胞癌（HCC）患者來說，目前獲美國FDA批准的藥物只有多吉美（索拉非尼）和瑞戈非尼兩種靶向葯，但是多吉美療效很差，僅2%的患者對多吉美有反應（30%以上腫瘤會縮小），而瑞戈非尼作為多吉美耐葯後的二線治療，患者疾病控制率只有65.2%，客觀緩解率僅為10.6%，療效還需要進一步提升。

我們之前報道過一篇肝癌新葯的文章，除了多吉美和瑞戈非尼以外，還有兩個藥物：樂伐替尼和Opdivo。

樂伐替尼

樂伐替尼治療HCC療效很不錯，與多吉美相比，患者中位無進展生存期（7.4 個月 vs. 3.7 個月）、中位疾病進展時間（8.9 個月 vs. 3.7 個月）、客觀有效率（24% vs. 9%）都有顯著改善，此外，總生存期也顯示出了非劣效性（即不比索拉非尼差，mOS：13.6 個月 vs. 12.3 個月）；另外，據國內很多肝癌和肝膽癌患者反應，他們對樂伐替尼的印象也很不錯。很多患者都說樂伐替尼起效很快，大約10到15天就可以看到效果，患者AFP也會隨之下降，而且劑量越大療效越好。大部分患者會從13mg開始使用，無效的話再加量到15、17、20，甚至24mg；副作用較小，很多患者可以耐受。缺點是和很多靶向葯一樣，耐葯快，據說有人2-3個月就會耐葯。(註：以上內容來自患者總結，僅供參考，具體療效還請詳詢醫生。)

除了樂伐替尼，還有一個肝癌新葯是免疫療法—Opdivo。Opdivo治療肝癌也展現出良好的治療潛力，患者客觀緩解率為19%（腫瘤縮小30%以上），完全緩解率為5%，部分緩解率為14%。（詳情請看：拯救晚期肝癌患者的3大新葯）目前，以Opdivo和Keytruda為代表的免疫檢查點抑製劑已經成為非常火熱的免疫治療方法，Opdivo和Keytruda也已獲批治療多種適應症（詳見後文），成為了名副其實的當紅「炸子雞」。很多藥物都希望搭上免疫療法這輛「快車」，借免疫療法助自己一臂之力。

Opdivo

去年的一項大會報道的早期研究顯示，樂伐替尼聯合PD-1抗體Keytruda，治療晚期惡性腫瘤（一共13名晚期腫瘤患者，其中2名非小細胞肺癌、8名腎癌、2名子宮內膜癌和1名惡性黑色素瘤），疾病控制率達到了驚人的100%！

讓我們來看下詳細的試驗數據。

試驗方案：在2016年ESMO年會上，研究者報告了一項研究，試驗共招募13名晚期腫瘤患者，包括2名非小細胞肺癌、8名腎癌、2名子宮內膜癌和1名惡性黑色素瘤。樂伐替尼用藥劑量為20mg和24mg，每天一次；Keytruda用藥劑量為200mg每三周一次。結果發現，13名患者中有7位腫瘤縮小，有效率為54%；6位患者腫瘤穩定沒有長大，疾病控制率為100%。

具體臨床數據如下表所示：

安全性：常見的副作用包括肝損傷、疲勞、高血壓、關節痛和食慾減退等。

除了上面那個樂伐替尼聯合Keytruda治療多種晚期腫瘤的試驗以外，樂伐替尼聯合Keytruda治療肝癌的試驗還有兩個正在進行中，分別是：

這是一項在日本進行開放標籤的Ⅰb期臨床試驗，研究計劃招募30名HCC患者，招募時間從2017年2月28日開始，預計到2019年6月結束。研究旨在評估樂伐替尼聯合Keytruda治療肝細胞癌（HCC）患者的耐受性和安全性。主要研究終點是出現嚴重副反應和非嚴重副反應的患者人數以及在第一個治療周期中樂伐替尼和Keytruda的劑量限制性毒性（DLT）。次要研究終點是基於改良的實體瘤反應評估標準（mRECIST）的患者客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）等。

樂伐替尼和Keytruda用藥劑量為：樂伐替尼口服，每天一次，每次8mg或12mg，同時靜脈注射Keytruda 200mg，每3周一次，整個治療周期為21天。樂伐替尼的起始劑量可以根據患者的基線體重來確定，如果患者體重≥60kg，那麼樂伐替尼的起始劑量就為12mg；如果患者體重＜60kg，樂伐替尼起始劑量就為8mg。

具體入組標準請看樂伐替尼聯合Keytruda治療肝細胞癌臨床試驗的入組和排除標準

這是一項開放標籤的多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗，研究計劃招募250名患者，招募從2015年7月22日開始，預計在2018年1月19日結束。其中Ⅰb期試驗旨在評估樂伐替尼聯合200mg Keytruda（靜脈注射，每3周一次）治療選擇性實體瘤（如：非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤）中樂伐替尼的最大耐受劑量。Ⅱ期臨床試驗（擴展試驗）旨在評估以Ⅰb期臨床試驗（樂伐替尼20mg每天一次，口服+Keytruda 200mg，每3周一次，靜脈注射）中樂伐替尼最大耐受劑量為Ⅱ期臨床試驗中樂伐替尼劑量的6個隊列研究中樂伐替尼聯合Keytruda治療的有效性和安全性。

主要研究終點是Ⅰb期臨床試驗中樂伐替尼的最大耐受劑量（MTD）、24周的客觀緩解率（ORR）、劑量限制性毒性反應（DLT），次要研究終點是治療相關急性副反應（TEAEs）和急性嚴重副反應（SAEs）的患者人數、客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、持續反應時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、疾病持續穩定率（DSDR）、樂伐替尼的葯時曲線下面積（AUC）、樂伐替尼的表觀清除率。

樂伐替尼給藥方案為：20mg，用水沖服，一天一次，連續服用21天，以21天為一個治療周期。

Keytruda

Keytruda給藥方案：Keytruda 200mg每3周一次，靜脈注射，以21天為一個治療周期。

具體入組標準請看樂伐替尼聯合Keytruda治療選擇性實體瘤臨床試驗的入組和排除標準

除了Krytruda以外，另一個免疫神葯Opdivo治療肝癌的試驗目前在開展或即將開展的也有很多，比如：

（1）Opdivo單葯治療（單葯組）對比Opdivo聯合伊匹單抗（聯合治療組）治療可切除性或者潛在可切除性肝細胞癌

這是一項即將開展的2期臨床試驗，研究計劃在2017年9月開始招募45例患者，主要研究終點是評估一下單葯治療和聯合治療術前可切除性肝細胞癌的安全性和耐受性以及聯合治療潛在可切除性肝細胞癌患者的安全性和耐受性，次要研究終點是評估一下單葯治療和聯合治療HCC的客觀緩解率和疾病進展時間以及無進展生存期。

其中，Opdivo單葯治療劑量為：240mg靜脈注射，每2周一次，使用3個劑量後，在第7周的第一天進行肝臟影像學檢查和肝切除手術，4周後再進行Opdivo 240mg靜脈注射，每2周一次，直至疾病進展或者不進展治療滿2年後結束。

Opdivo聯合依匹單抗治療可切除性肝癌的給藥方案為：Opdivo 240mg靜脈注射，每2周一次，連續使用3個劑量，同時依匹單抗1mg/kg，靜脈注射，在治療的第一天靜脈注射（Opdivo 3個劑量，依匹單抗1個劑量）。之後進行肝切除，4周後Opdivo 240mg靜脈注射，每2周一次，同時依匹單抗1mg/kg靜脈注射，每6周一次，直至疾病進展或者不進展的話最多使用2年。

Opdivo聯合依匹單抗治療潛在可切除性肝癌的給藥方案為：Opdivo 240mg靜脈注射，每2周一次，連用3個劑量，同時依匹單抗1mg/kg在治療的第一天進行靜脈注射（Opdivo3個劑量，依匹單抗1個劑量）。之後在第7周的第1天進行活組織檢查和肝臟影像學檢查。然後，再繼續進行Opdivo 240mg靜脈注射，每2周一次連用依匹單抗1mg/kg靜脈注射，每6周一次，直至疾病進展或者不進展的話最多使用2年。

（2）立體定向放射治療（SBRT）後運用Opdivo或Opdivo聯合依匹單抗治療不可切除性肝癌

這是一項即將開展的隨機1期臨床試驗，研究計劃招募50名患者，2017年8月起開始招募。患者隨即分為兩組，所有的患者都將接受CT模擬定位和SBRT治療。SBRT治療將在21天的窗口期完成，SBRT完成後14天內通過靜脈注射Opdivo 240mg，每2周一次或者聯合依匹單抗1mg/kg靜脈注射，每6周一次。主要研究終點是副反應的患者人數，次要研究終點是總體緩解率、疾病進展時間、總生存期等。

Opdivo用藥劑量為：

SBRT之後14天內，患者接受Opdivo240mg靜脈注射，每2周一次。Opdivo治療4個劑量後（也就是每8周）對患者重新進行分級。

Opdivo聯合依匹單抗用藥劑量為：

SBRT之後14天內，患者接受Opdivo和依匹單抗治療。患者在接受Opdivo治療4個劑量後（也就是每8周）重新進行病理分級。Opdivo240mg，每2周一次，靜脈注射；依匹單抗1mg/kg，每6周一次，靜脈注射。

（3）Y90放射性栓塞聯合Opdivo在亞洲肝癌患者

這是一項開放標籤的、單中心、非隨機II期臨床試驗，研究計劃招募40名晚期肝癌患者，時間從2016年12月至2019年12月結束。試驗旨在評估Y90放射性栓塞聯合Opdivo在亞洲晚期肝癌患者中的療效，主要研究終點是緩解率，次要研究終點是開始反應的時間、持續反應時間、無進展生存期、疾病進展時間、總生存期等。

給藥方案為：Y90放射性栓塞劑量依據BSA、肝癌大小而定。Opdivo是在放射性栓塞後21天，靜脈注射30分鐘以上，每2周一次，劑量為240mg。

（4）溶瘤細胞免疫療法Pexa-Vec聯合Opdivo一線治療晚期肝癌

這是一項國際多中心的1/2a期臨床試驗，研究計劃招募30名患者，從2017年7月至2019年8月結束。試驗旨在評估溶瘤細胞免疫療法Pexa-Vec聯合Opdivo一線治療晚期肝癌的安全性和有效性，主要研究終點是1期臨床試驗的瘤內Pexa-Vec聯合Opdivo治療的安全性範圍以及劑量限制性毒性。2期臨床試驗的主要研究終點是評估Pexa-Vec聯合Opdivo治療的客觀緩解率。次要研究終點是4個月的疾病控制率和總生存期。

Opdivo給藥方案為：每2周一次，靜脈注射，240mg。

聯合免疫治療臨床試驗一覽表

肝癌雖然藥物不多，但是有樂伐替尼這個靶向葯可以期待，還有火熱的免疫療法來助陣，肝癌的治療效果必將越來越好。另外，多種免疫療法聯合治療或者免疫療法聯合其他療法治療肝癌的臨床試驗也在如火如荼地進行，未來肝癌的治療方法也將更加多樣化，肝癌也會隨著科學家的上下求索而逐漸得到攻克！

PS

Opdivo（納武單抗，Nivolumab）已獲批的適應症包括：無法手術切除或者已經出現轉移且對其他藥物無應答的晚期黑色素瘤；此前接受過以鉑類為基礎的化療後疾病進展的晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌；以前接受過抗血管生成療法的晚期或轉移性腎細胞癌；以前接受過自體幹細胞移植及移植後進行BV（Ascertris）治療但疾病複發或進展的經典霍奇金淋巴瘤；鉑類治療失敗的複發或轉移性晚期頭頸鱗癌；接受含鉑化療期間或化療後或含鉑新輔助化療/輔助化療後1年內疾病進展的轉移性或不可切除性尿路上皮癌。

Keytruda（Keytruda，Pembrolizumab）已獲批的適應症包括：無法手術切除的或者已經出現轉移且對其他藥物無應答的晚期黑色素瘤；經其他藥物治療後疾病進展的PD-L1陽性晚期或轉移性非小細胞肺癌；鉑類化療後疾病進展的複發或轉移性頭頸部鱗癌；PD-L1表達量大於50%的晚期或轉移性非小細胞肺癌的一線治療；難治性成人和兒童經典霍奇金淋巴瘤或三線及多線治療複發的霍奇金淋巴瘤；有MSI-H/dMMR突變的實體瘤。

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