CANTOS III期研究表明使用ACZ885對抗炎症可以減少心血管風險

研究表明既往有心臟病發作並患有炎性動脈粥樣硬化的患者在包括降血脂療法在內的標準治療基礎上接受150毫克ACZ885治療可顯著降低15%主要不良心血管事件；

心臟病發作相對風險率降低24%；心血管疾病死亡風險非顯著下降10%；

炎症降低至高敏C反應蛋白（hsCRP）中值以下的分組受試者的主要心血管不良事件終點相對風險下降27%；

此外，事先制定的盲法腫瘤學安全性分析表明，在使用300毫升ACZ885治療的患者中肺癌死亡率下降了77%，肺癌發生率下降了67%；

諾華計劃與監管機構討論CANTOS研究的結果並將心血管數據提交監管機構審批

諾華於2017年8月27日在巴塞爾公布了從CANTOS獲取的原始數據，這是對既往有心臟病發作和高敏C反應蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L（炎症的一個已知標誌物）的炎性動脈粥樣硬化的患者按季度注射ACZ885（canakinumab）進行評估的一項III期研究。受試者在標準治療基礎上接受安慰劑或ACZ885三個劑量之一治療， 其中91%的受試者使用了他汀類降脂葯。研究表明從統計學意義上來說，與安慰劑相比ACZ885可顯著降低15%（p值0.021）主要不良心血管事件（MACE），包括非致命性心臟病發作、非致命性卒中和心血管疾病死亡。這種患者獲益持續整個研究期（隨訪中值為3.7年），而且在預先指定的各個基線亞組中也保持了相當程度的一致性。研究中150毫克劑量的ACZ885治療組達到降低心血管風險的主要終點；300毫克劑量表現出了相似的獲益情況，而50毫克劑量則療效較弱。降低心血管風險的研究結果27日在歐洲心臟病學會（ESC）的大會上進行了展示，同時發表在《新英格蘭醫學》雜誌上。CANTOS肺癌研究的進一步細節也在ESC大會上作了展示，並同時發表在了《柳葉刀》雜誌上。

CANTOS研究主席兼布萊根婦女醫院心血管疾病預防中心主任Paul Ridker博士表示，「CANTOS的結果很令人興奮，因為我們現在有了明確的證據說明在降低膽固醇基礎上對抗炎症也可以減少患者的心血管疾病風險，甚至可能減少患肺癌的風險。我想代表整個研究團隊感謝臨床研究中心的所有醫生和醫護工作者，當然，我們還要感謝多年來參加這項試驗的成千上萬名患者，感謝他們為了推進這項重要的研究所給予的熱情和做出的努力。」

「

諾華全球藥品開發負責人兼首席醫務官Vas Narasimhan表示：「這些數據成就了一個重要的里程碑，因為它們表明使用ACZ885有選擇地對抗炎症可以降低心血管風險，並且表明ACZ885可能是以白細胞介素1β（IL-1β）為靶點的一種重要肺癌免疫腫瘤治療。我們期待向監管機構提交CANTOS的數據，使該葯獲得批准用於心血管治療，並且進行用於肺癌的III期研究。」

」

過去六年來，CANTOS研究涉及了一萬多名患者，是諾華公司歷史上規模最大、時間最長的臨床試驗之一。CANTOS試驗中觀察到的另外的獲益還包括因惡化胸痛（不穩定型心絞痛）要求進行非計劃性血管重建的患者人數下降，這是關鍵次要終點主要不良心血管事件（MACE）的四個構成要素之一。使用150毫克ACZ885治療的結果包括：

出現非致死性心臟病發作、非致死性卒中、心血管疾病死亡以及由於不穩定型心絞痛需要進行非計劃性血管重建術而住院治療的相對風險率降低了17%（p值

作為以上複合終點中的一項，因不穩定型心絞痛需要進行非計劃血管重建而住院治療的相對風險率降低了36%（p值

作為一個探索性終點，出現任何冠狀動脈血管重建的相對風險率降低了32%（p值

使用150毫克劑量的ACZ885治療，至全因死亡的存活時間次要終點降低了8%，未達到統計學意義。另一個關鍵的次要終點新發糖尿病結果中性。

一個亞組應答分析表明，在第一次注射後三個月內實現高敏C反應蛋白低於中值的患者中有50%在主要不良心血管事件（MACE）的主要終點上的相對風險率降低了27%。

所有劑量的ACZ885出現不良事件、嚴重不良事件以及由於不良事件中止治療的總體比例與使用安慰劑相當。在平均3.7年的隨訪期內，受試者中報告嚴重感染的比例分別為11.3% vs 10.2%，報告惡性腫瘤的比例分別為6.4% vs 7.1%（ACZ885 150毫克 vs 安慰劑）。在300毫克劑量中，報告嚴重感染的比例分別為11.7% vs 10.2%，報告惡性腫瘤的比例分別為6.7% vs 7.1%（ACZ885 300毫克 vs 安慰劑）。在使用安慰劑的患者中出現了約千分之一的致命性感染。儘管這種情況十分罕見，在聯合使用ACZ885的分組中發生的比例高於使用安慰劑的分組。但另一方面，使用ACZ885的分組中癌症死亡率減少了一半，從而導致全因死亡的數量出現了非顯著的下降。【1】

Canakinumab（卡那奴單抗）抗炎血栓結局研究（CANTOS）（NCT01327846）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動的III期臨床研究，目的是評價按季度注射ACZ885（另稱canakinumab）在標準治療基礎上預防複發性心血管（CV）事件中的有效性、安全性和耐受性。研究人群為10061名患有心肌梗死（MI）並且高敏C反應蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L的患者。該研究比對安慰劑評價了ACZ885的三種不同劑量。研究的主要終點為至第一次發生主要不良心血管事件（MACE）時間和心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的組合。次要終點包括至第一次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及由於不穩定型心絞痛需要進行非計劃性血管重建而住院治療的心血管複合終點的時間；在隨機分配的糖尿病前期患者中新發2型糖尿病的時間；至非致死性心肌梗死、非致死性卒中或全因死亡的時間；以及至全因死亡的時間。隨訪中值為3.7年。研究持續進行了六年。

關於心臟病發作和炎性動脈粥樣硬化

在歐盟最大的五個國家中，每年大約有58萬例心臟病發作。僅在美國每年就有75萬例。【4】【5】雖然已有優化的標準治療，既往有心臟病發作的患者持續面臨繼發主要不良心血管事件的更高的風險，以及心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的升高的風險。【2】研究表明，在約40%的患者中，該風險與導致炎症升高的炎性動脈粥樣硬化直接相關，這種炎症升高可通過測量高敏C反應蛋白（hsCRP）生物標誌物水平≥2mg/L證實。【6】炎性動脈粥樣硬化患者中複發主要不良心血管事件又可導致發病率和死亡率的增加以及生活質量的下降，因而是當前全世界的患者和醫療衛生系統面臨的一個主要經濟負擔。

關於ACZ885（canakinumab）

ACZ885 (卡那奴單抗)是一種選擇性、高親和力、完全人源性抑制白細胞介素-1β（ IL-1β）的單克隆抗體。白細胞介素-1β是導致了炎性動脈粥樣硬化的持續發展的炎症通路內的一種重要的細胞因子。ACZ885的工作機理是通過持續阻斷白細胞介素-1β發生作用，抑制由於其過度產生而導致的炎症。ACZ885是第一款以及唯一一個被證明可以通過選擇性地以炎症為靶點，顯著降低心血管風險的研究性療法。

註：這是最新發布的三期臨床研究結果，該藥物尚未在中國上市。

References

1. Ridker, PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incidentlung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from arandomised, double-blind placebo-controlled trial. The Lancet. 2017;S0140-6736(17)32247-X.

2. Ridker, PM, et al. The CanakinumabAnti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study. Abstract #2127. 2017 EuropeanSociety of Cardiology (ESC), August 27, 2017, Barcelona, Spain.

3. Ridker, PM, et al. Anti-inflammatory Therapy with Canakinumab forAtherosclerotic Disease. The New England Journal of Medicine.2017; DOI:10.156/NEJMmoa: 1707914.

4. Heart Disease and Stroke Statistics—2017 Update: A Report from theAmerican Heart Association. Circulation. 2017;135:e146-e603.

5. NHS Choices. Heart attack. Available at:http://www.nhs.uk/conditions/Heart-attack/Pages/Introduction.aspx. Last accessed June 2017.

6. EU5 MI trend. Based on Eurostat discharge data. Novartis data on file.

7. Mozaffarian D, et al. HeartDisease and Stroke Statistics – 2016 Update: A Report From the American HeartAssociation. Circulation. 2017; 135(23):e1-324.

8. Ridker P. How Common Is Residual Inflammatory Risk? Circ Res.2017;120:617-619.

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