腫瘤治療前景因子-IL-15

導讀

前兩期我們為大家綜述了2種細胞因子IL-7和IL-18的基本簡介及其免疫學功能，由於它們在腫瘤免疫中的重要功能，由此衍生了名為「Armored CAR-T」（裝甲）的細胞療法。今天我們繼續介紹一種在腫瘤免疫中發揮重要作用的細胞因子---IL-15。

人白細胞介素15（interleukin-15，IL-15）IL-15是一種多效性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞和NK細胞，並可介導這些細胞的增殖和存活的功能。此外，IL-15能激活、維持和擴增CD8+記憶性T細胞，而不激活調節性T淋巴細胞(Tregs，具有免疫抑制功能)。

隨著IL-15抗腫瘤的能力被大家熟知，將IL-15作為腫瘤治療的前景因子也得到了廣泛的關注，並取得一定的進展。下面就一起來認識一下IL-15這個因子。

一、IL-15的發現

早在1994年，Grabstein在猿腎上皮細胞系CV-1/EBNA的培養上清液發現該細胞因子，並且該細胞因子能夠刺激並維持IL-2依賴的T細胞系的增殖，既具有類似和IL-2類似的生物學功能，隨後被命名為IL-15。

二、IL-15介導的信號通路

IL-15R主要由3個亞基組成：α、β和γ亞基。其中β亞基與IL-2R共用，而γ亞基則和IL-2、4、7、9、21R的γ亞基相同，β亞基與γ亞基共同負責胞內的信號傳導。其介導的信號通路[1, 2]如圖所示：

IL-15與表達在抗原提呈細胞上的高親和力α受體結合；

IL15Rα將IL-15遞呈給IL-2/15Rβγ二聚體形成三元複合物；

激活JAK和STAT型號通路；

促進靶細胞增殖與活化、IFN-γ、TNF-α分泌水平提升；JAK/STAT，Ras/MAPK—增強增殖信號；Bcl-2、Bcl-XL(抗凋亡蛋白)的上調、Bim、Puma(促凋亡蛋白)的下調--減弱凋亡信號。

三、IL-15的免調節作用

IL-15具有廣泛的免疫調節活性，能夠參與調節多種免疫細胞的存活、增殖與功能，其中包括NK細胞、記憶性CD8+T細胞、NKT細胞等等[2]。如下圖所示：

1. 對T細胞的調節作用

早在1996年JamesP發現hIL-15對T細胞具有化學趨化作用：循環的淋巴細胞歸巢至外周淋巴結，抑制淋巴細胞發生凋亡，並促進T細胞的活化增殖，誘導產生細胞毒細胞(CTL)[3]。

2002年，Schluns通過敲除的小鼠IL-15及IL-15Rs亞基基因，發現記憶性CD8+T細胞的數目減少了約50%[4]。IL-15除了能夠促進記憶性CD8+T細胞的產生，而且在維持體內記憶性CD8+T細胞的數目上也起著至關重要的作用[5]。

2. 對NK細胞的調節作用

研究表明，IL-15在NK細胞的活化與增殖中起著重要作用。在IL-15及IL-15R增亞基基因敲除小鼠體內，NK細胞的數目都不同程度的減少，而在過表達IL-15的小鼠體內，NK細胞的數目則明顯增加，並能增強小鼠的免疫反應[6]。

3. 對其他免疫細胞的調節作用

此外，IL-15在DC細胞及巨噬細胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC細胞中，IL-15能夠促進DC細胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高DC細胞活化CD8+T細胞及NK細胞的能力[7]。

四、IL-15的抗腫瘤作用

IL-15的抗腫瘤效應主要是通過促進CD8+T細胞和NK細胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型（LA795肺腺癌，黑素瘤（B16，B78-H1），MC38結腸癌，肝癌和淋巴瘤）中，利用IL-15治療均可以促進腫瘤的消退，減少腫瘤的轉移，提高存活率。

如：在小鼠原發性肝細胞肝癌的模型中，IL-15/IL-15R複合物被證實能通過促進CD8+T細胞的增殖並維持其生存，從而很大程度上增加了小鼠體內CD8+T細胞的數量，同時促進CD8+T細胞分泌細胞因子IFN及TNF，最終增強了小鼠抗腫瘤的能力[8]。

又如：1997年Robert Evans等人通過給小鼠注射IL-15，結果顯示IL-15可延長CY誘導（環磷醯胺，目前廣泛應用的抗癌藥物）的緩解期。此外，IL-15顯示出增強過繼性免疫治療的功效[9]。

但由於IL-15半衰期短，且其分子小，腎臟清除率高，每天多次注射給葯在方法上極其不便。因此單純應用重組IL-15同樣在腫瘤治療上受限。細胞因子的基因治療正好彌補了以上不足。

2010年，V Hoyos等人使用聯合表達IL-15的CD19-CART細胞療法，檢測CD19-CART/CD19-IL15-CART抗腫瘤的能力。發現CD19-IL15-CART細胞分泌IL-15水平較CD19-CART明顯提升，CD19-IL15-CART細胞擴增能力和免疫功能均高於CD19-CART細胞。

如下圖所示：用CD19/CD19-IL15載體轉導的T淋巴細胞，給予抗原刺激後，發現CD19-IL15-CART細胞具有比CD19-CART細胞更大的增殖能力；並且在異種移植Daudi淋巴瘤鼠模型中，尾靜脈注射CD19-CART細胞和CD19-IL15-CART細胞後觀察腫瘤細胞的數量，發現注射CD19-IL15-CART細胞的小鼠腫瘤消除更快。這說明CD19-IL15-CART的抗腫瘤的能力強於CD19-CART。如下圖四所示[10]。

CD19/CD19-IL15轉導T細胞後，T細胞增殖情況

CD19/CD19-IL15-CART細胞抗腫瘤能力

五、臨床前景

Stephenson等通過在水皰性口炎病毒（VSV）中插入分泌型hIL-15（人IL-15基因）以增強溶瘤細胞病毒的殺瘤毒性，結果顯示：當CT-26結腸癌細胞轉染增強型VSV後，局部高表達IL-15，這使得CTL細胞免疫功能增強、生存率提高，進而增強CTL細胞抗腫瘤的能力。

基於IL-15良好的抗腫瘤能力，學者開始嘗試將IL-15或IL-15的激動劑與其他的治療方法聯合使用，以期能夠進一步提高腫瘤的治療效果，主要包括（1）與化療藥物結聯用；（2）與免疫檢查點PD-1阻斷藥物聯用；（3）與激動性的抗CD40抗體聯用；（4）製備IL-15及IL-15Rα融合蛋白等。

綜上所述，IL-15作為一種重要的細胞因子，在自身免疫性疾病、炎症性疾病、腫瘤等疾病的發生髮展中發揮著重要的作用。目前針對IL-15在治療以上疾病的動物實驗及臨床實驗也已逐步展開，並取得了相應的成果。相信IL-15在未來會給我們帶來更多的驚喜！

參考文獻：

[1] Mishra A, Sullivan L, Caligiuri M A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer.[J]. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.

[2] Jakobisiak M, Golab J, Lasek W, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.

[3] Lodolce J P, Boone D L, Chai S, et al. IL-15 Receptor Maintains Lymphoid Homeostasis by Supporting Lymphocyte Homing and Proliferation[J]. Immunity, 1998, 9(5): 669-676.

[4] Kennedy, M.K., et al., Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. J Exp Med, 2000. 191(5): p. 771-80.

[5] Schluns, K.S., et al., Cutting edge: requirement for IL-15 in the generation of primary and memory antigen-specific CD8 T cells. J Immunol, 2002. 168(10): p. 4827-31.

[6] Marks-Konczalik, J., et al., IL-2-induced activation-induced cell death is inhibited in IL-15 transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000. 97(21): p. 11445-50.

[7] Jinushi, M., et al., Autocrine/paracrine IL-15 that is required for type I IFN-mediated dendritic cell expression of MHC class I-related chain A and B is impaired in hepatitis C virus infection. J Immunol, 2003. 171(10): p. 5423-9.

[8] Cheng, L., et al., Hyper-IL-15 suppresses metastatic and autochthonous liver cancer by promoting tumour-specific CD8+ T cell responses. J Hepatol, 2014. 61(6): p. 1297-303.

[9] Evans R, Fuller J A, Christianson G, et al. IL-15 Mediates Anti-tumor Effects after Cyclophosphamide Injection. Cellular Immunology, 1997, 179(1): 66-73.

[10] Hoyos V, Savoldo B, Quintarelli C, et al. Engineering CD19-specific T lymphocytes with interleukin-15 and a suicide gene to enhance their anti-lymphoma/leukemia effects and safety[J]. Leukemia, 2010, 24(6): 1160-1170.

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